酰胺偶聯(lián)是有機(jī)合成的核心反應(yīng)，雖已有大量偶聯(lián)方案和商用試劑，但復(fù)雜藥物分子的合成對(duì)化學(xué)選擇性酰胺鍵形成提出了更高要求，在多親核官能團(tuán)分子中，低反應(yīng)性的受阻胺（仲胺、α- 叔胺、苯胺等）易被活潑親核試劑（伯醇、伯胺）競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致非目標(biāo)產(chǎn)物生成；低親核性胺的反應(yīng)性不足還會(huì)造成活化酯積累，引發(fā)差向異構(gòu)化和副反應(yīng)；傳統(tǒng)通過(guò)保護(hù)基實(shí)現(xiàn)選擇性的方法需額外操作，大幅降低合成效率。

2024年，默克公司 Qiuhan Li等人 報(bào)道了一種通用的化學(xué)選擇性策略，可在活潑伯醇或伯胺作為競(jìng)爭(zhēng)性親核試劑存在的情況下，實(shí)現(xiàn)低親核性胺的酰胺鍵形成。通過(guò)使用高反應(yīng)性、低成本且安全的試劑組合TCFH 與 催化量 Oxyma，實(shí)現(xiàn)了低反應(yīng)性胺相對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)性醇的選擇性偶聯(lián)。利用缺電子醛將活潑伯胺暫時(shí)掩蔽為亞胺，受阻胺也能以高效率和高選擇性完成偶聯(lián)�！� Chem. Commun. , 2025, 61 , 721-724；https://doi.org/10.1039/D4CC05313C 】

一、伯醇存在下的低親核性胺選擇性偶聯(lián)優(yōu)化

以等摩爾濃度的正丙醇為競(jìng)爭(zhēng)性親核試劑，分別選用電子鈍化的 4-氰基苯胺（2a）、空間位阻胺 α- 甲基脯氨酸甲酯（2b）為模型底物，開(kāi)展偶聯(lián)試劑和添加劑的篩選，關(guān)鍵結(jié)果如下：

篩選確定 2,6 - 二甲基吡啶為苯胺底物的最優(yōu)堿，強(qiáng)堿會(huì)降低化學(xué)選擇性并導(dǎo)致反應(yīng)體系雜亂；商用偶聯(lián)試劑（HATU、PyOxim、PyBrop、HBTU、HSTU）雖能實(shí)現(xiàn)一定轉(zhuǎn)化，但對(duì)酰胺的選擇性均較差（產(chǎn)物比例最高僅 3:1）。

TCFH 與含氮雜環(huán)添加劑（NMI、DMAP）組合時(shí)，反應(yīng)傾向于生成非目標(biāo)酯產(chǎn)物（比例低至 1:5、1:10），而與催化量 Oxyma（20 mol%）組合時(shí)，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)性和選擇性的雙重突破：對(duì) 4 - 氰基苯胺的偶聯(lián)實(shí)現(xiàn) 91% 的液相色譜面積占比，酰胺與酯產(chǎn)物比例達(dá) 13:1；對(duì) α- 甲基脯氨酸甲酯的偶聯(lián)實(shí)現(xiàn) 96% 的液相色譜面積占比，酰胺與酯產(chǎn)物比例＞50:1，且催化量 Oxyma 的選擇性與等摩爾使用效果相當(dāng)。

反應(yīng)機(jī)理：羧酸先與 TCFH 形成活化酯，再被 Oxyma 捕獲生成�；�-Oxyma 中間體，該中間體與胺反應(yīng)生成酰胺并再生 Oxyma，實(shí)現(xiàn) Oxyma 的催化循環(huán)。

伯醇存在下偶聯(lián)反應(yīng)的底物范圍拓展： 以正丙醇為競(jìng)爭(zhēng)性親核試劑，探究該方法對(duì)各類(lèi)低親核性胺的適用性，發(fā)現(xiàn)化學(xué)選擇性與苯胺的電子性質(zhì)相關(guān)：苯胺的電子云越豐富，選擇性越高（比例從 15:1 提升至＞50:1），選擇性由親核試劑對(duì)活化酯的進(jìn)攻速率決定；2,6 - 取代的空間位阻苯胺雖隨取代基位阻增大選擇性略有下降，但均能獲得合成上有用的收率和選擇性。

該體系對(duì)空間位阻伯胺、仲胺（包括含仲胺的氨基酸 2b、2i-2j）、α- 叔胺（2k-2n）均表現(xiàn)出＞20:1 的優(yōu)異選擇性；復(fù)雜藥物分子美托洛爾（2o）能實(shí)現(xiàn)氮原子的專(zhuān)一性偶聯(lián)，且所有反應(yīng)均僅觀察到微量差向異構(gòu)化，保持了高對(duì)映體過(guò)量（ee）或非對(duì)映體比例（dr）。

二、伯胺存在下的低親核性胺選擇性偶聯(lián)優(yōu)化

以苯乙胺為競(jìng)爭(zhēng)性親核試劑，Boc-酪氨酸衍生物 5 與受阻仲胺 2b 為模型偶聯(lián)底物，通過(guò)篩選醛類(lèi)試劑實(shí)現(xiàn)伯胺的瞬態(tài)亞胺掩蔽，關(guān)鍵結(jié)果如下：

無(wú)醛存在時(shí)，反應(yīng)主要生成苯乙胺衍生的非目標(biāo)產(chǎn)物，酰胺與非目標(biāo)產(chǎn)物比例1:43；醛的電子性質(zhì)對(duì)選擇性影響顯著，缺電子程度越高，選擇性越強(qiáng)，哈米特研究證實(shí)產(chǎn)物比例的對(duì)數(shù)與哈米特 σ 參數(shù)呈強(qiáng)正相關(guān)；鄰位取代的醛能進(jìn)一步提升選擇性，最終確定2-溴-4-氯苯甲醛為最優(yōu)醛，實(shí)現(xiàn) 92% 的高效液相色譜面積占比，酰胺與非目標(biāo)產(chǎn)物比例達(dá) 22:1；

實(shí)驗(yàn)中先將兩種競(jìng)爭(zhēng)胺與醛預(yù)反應(yīng)1小時(shí)，再加入羧酸和 TCFH/Oxyma，且適當(dāng)增加 DIPEA 的當(dāng)量以確保亞胺形成。

伯胺存在下的底物范圍拓展： 以苯乙胺為競(jìng)爭(zhēng)性親核試劑，探究瞬態(tài)亞胺保護(hù)結(jié)合 TCFH-催化 Oxyma 體系的適用性。

對(duì)于低反應(yīng)性底物（α- 甲基脯氨酸 2b、羥脯氨酸 2i），需使用 2-溴-4- 氯苯甲醛實(shí)現(xiàn)高選擇性；對(duì)于反應(yīng)性更高的仲胺（2p-2r），廉價(jià)的苯甲醛即可實(shí)現(xiàn)＞20:1 的優(yōu)異選擇性；該方法還能應(yīng)用于兩個(gè)伯胺共存的體系，對(duì)芳香伯胺（2s）、α- 叔胺（2t）的偶聯(lián)分別實(shí)現(xiàn) 6.8:1 和 6.3:1 的選擇性，其原理為苯乙胺與醛形成的亞胺熱力學(xué)穩(wěn)定性更高，因此能被優(yōu)先掩蔽；所有反應(yīng)均保持高 ee 值，無(wú)差向異構(gòu)化發(fā)生。

三、復(fù)雜底物的應(yīng)用性驗(yàn)證

將該方法應(yīng)用于含氨基醇、二胺的復(fù)雜底物，驗(yàn)證其合成實(shí)用性，均實(shí)現(xiàn)無(wú)保護(hù)基操作的高選擇性偶聯(lián)。

芬戈莫德（2u）的偶聯(lián)收率達(dá) 80%，單取代與雙取代產(chǎn)物比例為 23:1，反應(yīng)干凈。

含多胺官能團(tuán)的底物 2v 中，芳香伯胺能實(shí)現(xiàn)選擇性酰胺化，單取代與雙取代產(chǎn)物比例 12:1；脯氨酸-賴氨酸二肽（2w）中的脯氨酸殘基能被高選擇性偶聯(lián)。

賴氨酸衍生物 9 與 2p 的偶聯(lián)中，側(cè)鏈胺和苯乙胺均未參與反應(yīng)，證明方法的通用性和可靠性。與底物范圍拓展的規(guī)律一致，低反應(yīng)性底物（2v、2w）需使用 2 - 溴 - 4 - 氯苯甲醛，高反應(yīng)性底物（2p）使用苯甲醛即可實(shí)現(xiàn)高選擇性。

本研究開(kāi)發(fā)了一種通用的化學(xué)選擇性策略，實(shí)現(xiàn)了在其他親核官能團(tuán)存在時(shí)低親核性受阻胺的酰胺鍵高效形成，且差向異構(gòu)化程度極低。該策略通過(guò)精準(zhǔn)選擇親核添加劑（TCFH + 催化量 Oxyma）實(shí)現(xiàn)對(duì)伯醇的選擇性，通過(guò)原位亞胺掩蔽實(shí)現(xiàn)對(duì)伯胺的選擇性，核心優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在：TCFH-Oxyma 組合相比傳統(tǒng)偶聯(lián)試劑，兼具高反應(yīng)性、高選擇性，且規(guī)避了苯并三唑類(lèi)添加劑的使用；該方法無(wú)需單獨(dú)的保護(hù)和脫保護(hù)步驟，省去了相關(guān)純化操作，顯著提升了酰胺偶聯(lián)的整體合成效率；試劑安全、低成本，適合規(guī)�；I(yè)生產(chǎn)，為復(fù)雜藥物分子的酰胺合成提供了高效、實(shí)用的新方法。

參考資料：General chemoselective hindered amide coupling enabled by TCFH-catalytic Oxyma and transient imine protection；Qiuhan Li, * Sarah Napier, Andrew N. Singh, Thomas P. Vickery, Yi Fan, Edgar Hernandez, Tao Wang and Stephen M. Dalby；

Chem. Commun. , 2025, 61 , 721-724；https://doi.org/10.1039/D4CC05313C