作者：seacat

2-4%的非小細(xì)胞肺癌存在PIK3CA突變，常與其他驅(qū)動(dòng)基因共存，并導(dǎo)致治療耐藥。以往的PI3K抑制劑毒性較大，其應(yīng)用受限，而隨著新型高選擇性PI3Kα抑制劑伊那利塞在國內(nèi)獲批乳腺癌適應(yīng)癥，PIK3CA突變非小細(xì)胞肺癌也有了高效低毒的潛在新藥。

近期醫(yī)學(xué)期刊《肺癌》報(bào)道了上海的兩例難治的PIK3CA突變非小細(xì)胞肺癌（1例為鱗癌）患者接受伊那利塞治療后獲得迅速緩解且毒性輕微，為伊那利塞應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌提供了初步證據(jù)。

圖片來源：包圖網(wǎng)

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四通八達(dá)的癌癥高速公路：

PI3K–AKT–mTOR 通路

在乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌中， PIK3CA基因發(fā)生突變就會(huì)導(dǎo)致I型PI3K激活，再激活下游的AKT。這個(gè)AKT激活了就麻煩了，它是個(gè)四通八達(dá)的樞紐，這個(gè)樞紐打通了，那么除了刺激細(xì)胞增殖的mTORC1激活，其他減少凋亡，促進(jìn)轉(zhuǎn)移，血管生成的通路如BAD、RHO、FOXO、都會(huì)打開。

要堵住PI3K–AKT–mTOR 通路，最好是從起點(diǎn)PI3K入手，其次在關(guān)鍵樞紐AKT上堵住也可以，但再后面去堵mTORC效果就不好說了，因?yàn)锳KT分出去的通路太多了。

圖一 PI3K–AKT–mTOR通路

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PIK3CA突變是非小細(xì)胞肺癌重要的耐藥突變

一項(xiàng)針對(duì) 1144 例非小細(xì)胞肺癌患者的大型研究，使用二代測序 (NGS) 研究了腫瘤組織的PIK3CA突變。結(jié)果在3.7 % 的患者中發(fā)現(xiàn)了PIK3CA突變，鱗狀細(xì)胞癌 (8.9%) 比腺癌 (2.9%) 更常見。其中E545K突變 (57.1%) 最常見，其次是 H1047R (16.7%) 和 E542K (14.3%) 突變。重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)，在相當(dāng)一部分患者 (57.1%) 中，PIK3CA突變與EGFR、BRAF、ALK和KRAS等驅(qū)動(dòng)基因的致癌性改變共存。

由于PIK3CA突變常與其他驅(qū)動(dòng)基因改變共存，且位于這些驅(qū)動(dòng)基因的信號(hào)通路下游，因此PIK3CA突變是一種耐藥突變。

圖二 PI3K–AKT–mTOR通路位于EGFR、MET、ALK等下游，其改變是這些相應(yīng)靶向治療耐藥的原因之一

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PIK3CA突變多線耐藥，伊那利塞迅速起效，腦轉(zhuǎn)、鱗癌均有效

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病例1

為71歲男性肺腺癌，EGFR 20外顯子插入突變，伴有PIK3CA H1047R突變， PD-L1 TPS<1%。患者一線治療為培美曲塞+鉑類化療聯(lián)合貝伐珠單抗6個(gè)月，培美曲塞+貝伐珠單抗維持治療2個(gè)月，培美曲塞+安羅替尼維持治療1個(gè)月，因化療引起骨髓抑制，同時(shí)聲音嘶啞。

更換為伏美替尼治療3個(gè)月，右肺病灶增大，胸腔積液增加，更換為舒沃替尼治療5個(gè)月，右側(cè)胸膜病灶增大，胸腔積液增加，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。經(jīng)胸腔穿刺活檢，依然為肺腺癌，EGFR 20外顯子插入突變，伴有PIK3CA H1047R突變。

患者接受口服伊那利塞（每日6毫克）治療，聲音嘶啞癥狀兩周內(nèi)迅速緩解，治療一個(gè)月后復(fù)查顯示包括腦轉(zhuǎn)移和肺部腫瘤均顯著縮小，且肺部腫瘤出現(xiàn)空洞。不良反應(yīng)僅為1級(jí)口腔黏膜炎?；颊呓邮芤聊抢?個(gè)月。

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病例2

為54歲女性肺鱗癌，KRAS G12D突變，伴有PIK3CA E545K/ H1047R突變，PD-L1 TPS 20%+?；颊咭痪€治療為脂質(zhì)體紫杉醇+順鉑+信迪利單抗，1個(gè)月后右肺病灶增大，之后接受了2周期白蛋白紫杉醇+奈達(dá)鉑/順鉑+信迪利單抗治療，第5個(gè)月時(shí)因化療引起骨髓抑制，治療方案更換為白蛋白紫杉醇+信迪利單抗+安羅替尼，治療5周期后出現(xiàn)右肩疼痛，檢查發(fā)現(xiàn)右肺病灶增大。

患者接受口服伊那利塞（每日6毫克）治療，肩痛癥狀兩周內(nèi)改善，1個(gè)月后復(fù)查顯示腫瘤顯著縮小，并出現(xiàn)空洞。 患者接受伊那利塞已5個(gè)月，無明顯不良反應(yīng)。

圖三 兩例患者治療時(shí)間線

圖四 伊那利塞治療前后腫瘤影像對(duì)比

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伊那利塞治療PIK3CA突變非小細(xì)胞肺癌有待更多病例驗(yàn)證

伊那利塞（Inavolisib）是新型高選擇性PI3Kα抑制劑，與其他PI3K抑制劑相比具有更高的效力且選擇性抑制PI3Kα，而且，伊那利塞還可特異性降解PI3Kα突變體，使PI3K異常表達(dá)信號(hào)通路無法被激活，從而實(shí)現(xiàn)PI3K通路持續(xù)抑制。

不過目前伊那利塞的開發(fā)公司基因泰克沒有伊那利塞用于肺癌的研究計(jì)劃。伊那利塞治療PIK3CA突變非小細(xì)胞肺癌效果如何，只能從真實(shí)世界中收集病例進(jìn)行分析。

上海的病例報(bào)道顯示不論原發(fā)驅(qū)動(dòng)基因，不論是鱗癌還是腺癌，伊那利塞在PIK3CA突變型非小細(xì)胞肺癌中均有明顯的全身和顱內(nèi)療效，期待有更多病例驗(yàn)證伊那利塞在PIK3CA突變型非小細(xì)胞肺癌中的療效。

參考文獻(xiàn)

1、 Jiang, Lin; Zhang, Jingbo; Xu, Yan; Xu, Heng; Wang, Mengzhao. Treating non-small cell lung cancer by targeting the PI3K signaling pathway.

DOI: 10.1097/CM9.0000000000002195

2、Cheng, Lei et al. Inavolisib for PIK3CA-mutant non-small cell lung cancer: A case report. Lung Cancer, Volume 212, 108890

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