導(dǎo)讀
2019年7月7日，北京。
肝病專家、北京友誼醫(yī)院副院長尤紅要參加一場臨床研究會議。
“我今天上午要開的這個會，對中國的醫(yī)藥事業(yè)和全球的肝病患者來說都不尋常，”那天早上臨出門時，她對愛人說，“我現(xiàn)在的心情，就像阿姆斯特朗即將跨出艙門、登上月球?！?br/>讓她如此激動的，是前不久獲批上市的首款丁肝單克隆抗體新藥——立貝韋塔單抗注射液，也是全球病毒性肝炎領(lǐng)域第一個獲批的單抗藥物。
這款藥物的誕生，源自14年前的一項基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)——2012年，北京生命科學(xué)研究所（以下簡稱“北生所”）的李文輝、隋建華夫婦歷經(jīng)5年多探索，終于找到了乙肝/丁肝病毒的共同受體NTCP。此后，他們又經(jīng)過10余年攻關(guān)，開發(fā)出治療丁肝的立貝韋塔。
從設(shè)計抗體分子到臨床研究方案，從一期臨床研究到跨越資本寒冬，這條創(chuàng)新藥之路走了十余年。
北生所所長、百濟(jì)神州聯(lián)合創(chuàng)始人王曉東認(rèn)為，立貝韋塔是一款像青蒿素一樣的原創(chuàng)新藥。
“不同于快跟式創(chuàng)新藥，立貝韋塔的機(jī)制、靶點(diǎn)、分子、適應(yīng)癥都是新的，充滿了未知，可以說每一步都是坎兒?！被仡櫫⒇愴f塔的研發(fā)歷程，李文輝和隋建華如是說。

撰文｜趙永新

趙永新攝

2026年1月18日，李文輝、隋建華接受采訪后在北生所一樓大廳合影

01 分子設(shè)計：一點(diǎn)一點(diǎn)打磨

時針撥回到2012年1月，抗體工程專家隋建華結(jié)束12年的海外研究生涯，回國加盟北生所，出任新成立的生物制品研究中心主任。

回國之前，她就多次與愛人李文輝深入研討如何尋找乙肝/丁肝病毒的受體。

所謂“受體”（Receptor），就是病毒感染宿主細(xì)胞所要結(jié)合的細(xì)胞表面分子。和其他病毒一樣，乙肝病毒（HBV）及“寄居”在其包膜蛋白內(nèi)的衛(wèi)星病毒——丁肝病毒（HDV），必須首先與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。只有找到這個關(guān)鍵而又神秘的受體分子，才能深入研究HBV/HDV的感染機(jī)制、開發(fā)新藥。為此，2012年之前，全世界的科學(xué)家已經(jīng)前仆后繼、苦苦找尋了40多年。

經(jīng)過5年多的艱辛探索，2012年11月13日，他們發(fā)表的論文宣布：鈉-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（英文簡稱“NTCP”），就是HBV/HDV感染細(xì)胞的關(guān)鍵受體。

尋找乙肝/丁肝病毒受體的策略。李文輝供圖

病毒性肝炎是危害人類健康的重大疾病。世衛(wèi)組織2024發(fā)布的報告顯示，全球有慢性HBV感染者2.54億左右，其中約5%的患者合并感染HDV；我國的HBV感染者，超過7500萬。

找到NTCP后，李文輝與隋建華各展所長、緊密協(xié)作，著手研發(fā)治療能有效阻斷HBV/HDV感染的抗體藥物。

就像培育作物新品種需要種源基因庫，開發(fā)抗體藥要有海量基因組成的抗體文庫。隋建華帶著祁永和等幾個學(xué)生，先花了半年時間構(gòu)建高容量抗體文庫、搭建實(shí)驗系統(tǒng)。隨后，她開始設(shè)計篩選抗體分子。

在幾萬倍的電子顯微鏡下，負(fù)責(zé)HBV/HDV感染的病毒蛋白看上去像一個大腦袋、短柄兒的毒蘑菇。毒蘑菇的頂端，是由119個氨基酸構(gòu)成的“前S1蛋白區(qū)域”（PreS1）。如果把細(xì)胞表面的NTCP比作鎖眼兒，PreS1就是插到鎖眼兒里的鑰匙孔。

隋建華設(shè)計的抗體分子以PreS1為靶點(diǎn)，與其關(guān)鍵位點(diǎn)精準(zhǔn)嵌合，進(jìn)而把PreS1牢牢包裹住、阻斷HBV/HDV與NTCP的結(jié)合。

與其他藥物分子相比，抗病毒藥物分子的設(shè)計尤其困難：除了要綜合考量分子的活性、安全性和成藥性，還必須考慮病毒的一大特性——變異。病毒每天都在發(fā)生不同程度的變異，如果抗體分子設(shè)計得不夠好，就很容易發(fā)生病毒逃逸，導(dǎo)致藥物脫靶、失效。

抗體分子的高活性和成藥性如何平衡？和哪些位點(diǎn)結(jié)合才能確保病毒難以逃逸？辦公室里、吃飯桌上、上下班途中……為設(shè)計出理想的抗體分子，隋建華和李文輝反復(fù)討論，經(jīng)常爭得不可開交。

基于NTCP的病毒細(xì)胞培養(yǎng)和體內(nèi)感染體系，為抗體的中和活性及功能分析提供了核心手段。經(jīng)過幾個月的逐級篩選，他們從上百億個基因中，篩選出比較滿意的抗體分子。此后，隋建華又反復(fù)試驗、解析結(jié)構(gòu)、不斷調(diào)整，到2014年底才把這個代號為HH-003的分子優(yōu)化好。

華輝安健供圖

HH-003結(jié)構(gòu)示意圖，其中藍(lán)色部分為立HH-003（前體）結(jié)構(gòu)，白色部分為PreS1 (局部）。

“李老師和隋老師都是出了名的‘細(xì)節(jié)控’。”從2008年起就跟他倆學(xué)習(xí)、工作的祁永和博士告訴記者，“開始我們對此很不理解，覺得‘差不多’就行了，何必?fù)傅媚敲醇?xì)？”

“抗體分子是藥物最原始的‘種子’，真的是‘失之毫厘差以千里’?！彼褰ㄈA說，“因此，必須要一點(diǎn)一點(diǎn)打磨，盡量做到極致。”

“藥物分子的好壞，到最后其實(shí)就是關(guān)鍵位置的個把原子的差別?！崩钗妮x說，“開發(fā)新藥之初，有很多東西是未知的，開發(fā)周期又很長，基于有限的知識給出一個判斷，一定要考慮周全?！?/p>

為推進(jìn)藥物后續(xù)研發(fā)，在北京市科委和北生所支持下，李文輝、隋建華和所里的兩位同事于2015年1月創(chuàng)辦華輝安健(北京)生物科技有限公司（以下簡稱“華輝安健”），開始推進(jìn)申報臨床試驗前的正式研究。

他們先與提供新藥研發(fā)服務(wù)的頭部企業(yè)藥明康德合作，構(gòu)建可以規(guī)模化生產(chǎn)抗體的細(xì)胞庫；之后，委托專注于新藥安全評價的?昭衍新藥，利用靈長類動物“食蟹猴”開展毒理學(xué)實(shí)驗，驗證了HH-003的安全性。

到2017年底，經(jīng)過近5年的臨床前研究，HH-003終于可以進(jìn)入下一個階段——臨床試驗研究（以下簡稱“臨床試驗”或“臨床研究”）。

02 I期臨床研究：慎之又慎

臨床研究一般分三期：I期驗證藥物的安全性和初步活性，II期小規(guī)模驗證新藥的療效、確定適應(yīng)癥，III期大規(guī)模驗證藥物的療效和安全性。

做臨床研究，首先要設(shè)計臨床方案。與仿制藥和快跟式創(chuàng)新藥不同，原研藥的臨床方案沒有先例可循。隋建華帶著當(dāng)時負(fù)責(zé)臨床前研究的陳盼博士（現(xiàn)為公司注冊和監(jiān)管科學(xué)部負(fù)責(zé)人），邊學(xué)邊干：大量查閱文獻(xiàn)、請教各方專家……北京友誼醫(yī)院肝病中心主任賈繼東、北京協(xié)和醫(yī)院I期臨床研究室負(fù)責(zé)人胡蓓、吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科教授?？∑?、美國密執(zhí)安大學(xué)教授Anna Lok等國內(nèi)外資深專家，都對HH-003寄予厚望，提供了寶貴的意見、建議。

在李文輝、隋建華看來，盡管HH-003已在動物上證明非常安全，但人和動物畢竟不一樣，臨床研究必須要慎之又慎，確保受試者的安全。他們和同事字斟句酌、反復(fù)修改，設(shè)計出I期臨床方案。

向國家藥監(jiān)局藥物審評中心（以下簡稱“CDE”）遞交臨床申請之前，他們先和評審專家們開會溝通，完善方案細(xì)節(jié)。

2018年6月5日天剛蒙蒙亮，一晚上沒合眼的隋建華、陳盼，把連夜打印出來的方案資料一一裝訂成冊，裝進(jìn)3個半人高的行李箱。匆匆吃過早飯，她們帶著行李箱，從北五環(huán)外的昌平生命科學(xué)園趕到位于建國路的CDE。CDE開門后，她們把一摞摞資料從行李箱取出，交給工作人員。

CDE經(jīng)過認(rèn)真評審，于同年9月19號發(fā)放了臨床批件，并提出了具體的指導(dǎo)和修改意見。“同類首創(chuàng)藥物的不確定性和挑戰(zhàn)性很大，CDE專家們的專業(yè)、嚴(yán)謹(jǐn)、高效、擔(dān)當(dāng)，令人感動，” 隋建華說。

I期臨床又分兩個階段：Ia在健康人身上驗證藥物的安全性，Ib在患者身上進(jìn)行。

由于當(dāng)時北京友誼醫(yī)院的I期臨床病房尚未完成改造，賈繼東主任推薦了北京協(xié)和醫(yī)院。該院不僅以嚴(yán)謹(jǐn)著稱，而且I期臨床研究經(jīng)驗十分豐富。經(jīng)賈繼東引薦，李文輝、隋建華與該院I期臨床研究室負(fù)責(zé)人、我國臨床藥理學(xué)專家胡蓓教授和Ia臨床主要研究者（以下簡稱“PI”）陳銳副教授，多次就受試者的基本身體狀況和藥物劑量，以及如何應(yīng)對可能出現(xiàn)的意外等進(jìn)行深入討論。

2026年1月，北京友誼醫(yī)院肝病中心主任賈繼東在接受采訪。趙永新攝

2019年1月3日上午，李文輝、隋建華、陳盼和華輝安健負(fù)責(zé)臨床運(yùn)營的張茵，早早就趕到北京協(xié)和醫(yī)院。原來，今天是Ia臨床研究啟動的日子，HH-003要在第一個健康人身上做試驗。

“受試者的體征良好！”時近中午，陳銳一臉輕松地從病房走出，對在外邊等了一上午的四個人說，“其實(shí)你們真不用大老遠(yuǎn)專門跑過來，我和同事們都在盯著，你們等我電話就行?！?/p>

“盡管HH-003在理論上很安全，也在動物上經(jīng)過了驗證，但我們還是心里不踏實(shí)，覺得過來守著比較好?！崩钗妮x笑著解釋。

Ia臨床試驗歷時6個月，共有44名健康受試者參加，每兩周注射一次，劑量從每公斤體重0.5毫克增加到每公斤體重40毫克，未發(fā)生1起與HH-003相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

下一步就是上病人了。2019年7月7日，李文輝、隋建華又與賈繼東、牛俊奇、尤紅等10多位肝病專家，在北京舉辦“HH-003Ib臨床研究者會”，討論相關(guān)事宜。

華輝安健供圖

“HH-003Ib臨床研究者會”參會者合影，前排左5至左11分別為尤紅、賈繼東、李文輝、胡蓓、隋建華、?？∑?、陳銳。

臨床方案敲定后，Ib臨床研究在吉林大學(xué)第一醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)北京友誼醫(yī)院等全國臨床中心陸續(xù)展開，共有64名患者參加。

誰也沒料到，Ib進(jìn)行不到半年，就爆發(fā)了新冠肺炎疫情。

03 勇挑重?fù)?dān)：緊急開發(fā)新冠藥物

2020年歲末年初，新冠相繼在世界多地爆發(fā)。1月30日，世衛(wèi)組織發(fā)出最高級別警報：新冠構(gòu)成“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”……

新冠病毒對于李文輝和隋建華而言，其實(shí)并不陌生。早在2003年SARS疫情爆發(fā)后的幾個月，在美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院做研究的李文輝就在隋建華等支持下，在全球第一個找到了SARS病毒的受體——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（英文簡稱ACE2，它也是新冠病毒的受體，后來成為全球科學(xué)家開發(fā)新冠疫苗和藥物的關(guān)鍵分子）。而且，隋建華還在此基礎(chǔ)上很快開發(fā)出全球首款SARS病毒人源抗體。

面對來勢洶洶的新冠疫情，華輝安健面臨兩難：是置之不理、全力推進(jìn)HH-003的臨床研究，還是自我加壓、臨時上馬新冠藥物？

“從公司運(yùn)營的角度，我不贊成開發(fā)新冠藥物?！痹趶?qiáng)生、拜耳等跨國藥企工作20多年的華輝安健CEO陳彬博士，直言不諱地表示，即便中國的研發(fā)效率很高，一個原研藥從設(shè)計到獲批至少也得耗時數(shù)年，一個起步不久的初創(chuàng)型公司各方面力量能否勝任、研發(fā)出來的藥物能否盈利，都是未知數(shù)。

這，也是公司內(nèi)部和一些外部伙伴所擔(dān)心的。

“我們是做抗病毒藥物的，研發(fā)新冠藥物義不容辭。”在公司內(nèi)部會上，李文輝、隋建華說服大家，堅持新冠、肝炎藥物一并推進(jìn)。

就這樣，在兼顧HH-003臨床研究的同時，他們臨時調(diào)配團(tuán)隊、迅速投入新冠藥物的開發(fā)。依托在大分子蛋白質(zhì)藥物研究和工藝開發(fā)上的積累，經(jīng)過兩個多月日夜奮戰(zhàn)，他們設(shè)計出安全性好、抗變異、使用方便的新冠候選藥物——HH-120。HH-120突破了多個技術(shù)屏障，是霧化領(lǐng)域內(nèi)迄今為止最大的蛋白藥物，可凍干、可鼻噴霧，技術(shù)堪稱世界領(lǐng)先。

HH-120 分子電鏡照片

組裝成HH-120分子的每個“花瓣”，為一個截短的ACE2。華輝安健供圖

科技部、北京市撥?？钪С?，國家藥監(jiān)局開辟審評綠色通道……自2021年11月起，HH-120先后在澳大利亞、南非和國內(nèi)開展臨床研究。相繼出爐的臨床數(shù)據(jù)表明，其安全性、抗變異性、治療效果都相當(dāng)出色。

北京2022年冬奧會前夕，李文輝接到北京市有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)的電話：希望華輝安健能生產(chǎn)2000升藥物，以備不虞。

生產(chǎn)2000升藥物，至少要投入1500萬元。當(dāng)時HH-120的研究開發(fā)已花了兩億多元，公司財務(wù)已捉襟見肘。

這2000升預(yù)備藥物，要不要做？

李文輝和隋建華與大家商量后，委托合作廠家如期生產(chǎn)出2000升藥物。后來，有關(guān)方面經(jīng)過研判，這批備用藥物沒有用到冬奧會上。

就在HH-120的注冊臨床研究接近尾聲的時候，國家宣布：全國抗擊新冠病毒全面解封。

沒白沒黑奮戰(zhàn)3年、投入3億多元的HH-120研發(fā)，就這樣戛然而止。

“我覺得沒有遺憾?！睂Υ?，隋建華說，“面對重大疫情，這種事總得有人做。同時，華輝安健的綜合能力也在這個過程中得到提升。”

04 II期臨床研究：挑戰(zhàn)重重

在優(yōu)先開發(fā)新冠藥物的同時，HH-003的臨床研究也在疫情防控的嚴(yán)峻形勢中奮力推進(jìn)——

2022年3月，Ib臨床研究結(jié)束，各項數(shù)據(jù)達(dá)到預(yù)期目標(biāo)；

同年9月，Ⅱa臨床在多所醫(yī)院陸續(xù)啟動

2023年1月，?？∑娼淌陬I(lǐng)銜的丁肝臨床研究（代號201）結(jié)束，各項數(shù)據(jù)堪稱“漂亮”，9例丁肝受試者的病毒水平在用藥后全部深度下降，轉(zhuǎn)氨酶不正常的病人也恢復(fù)了正常。

在各種類型的病毒性肝炎中，丁肝合并乙肝的患者病情最為嚴(yán)重，多數(shù)病人無藥可治。公司決定：把丁肝作為HH-003的首個適應(yīng)癥，盡快啟動關(guān)鍵臨床研究——新藥申請上市的注冊臨床研究。

2023年4月，經(jīng)過嚴(yán)格審評，CDE授予HH-003“突破性療法”認(rèn)定（BTD）;

同年5月，HH-003的注冊臨床研究（代號204）在全球8個中心相繼啟動。

這是全球第一個針對丁肝乃至病毒性肝炎的單克隆抗體藥物臨床研究，其意義不言而喻。但是，這項研究推進(jìn)之難，非局外人所能想象。

首先是財務(wù)困境。由于應(yīng)急上馬新冠藥物研發(fā)，公司財務(wù)入不敷出。為渡難關(guān)，李文輝和隋建華等幾位創(chuàng)始人決定：把他們的部分股權(quán)折價轉(zhuǎn)讓，給公司換取資金；“斷臂求生”，縮減研發(fā)管線、高管帶頭降薪、裁減部分員工……

時值創(chuàng)新藥融資寒冬，公司財務(wù)依然難以為繼。艱難時刻，李文輝再次找到北生所所長王曉東商量。王曉東聽后二話沒說，幫助公司籌集資金，解了燃眉之急。

后來，北京市設(shè)立的醫(yī)藥健康基金領(lǐng)投注資2億元，公司才化險為夷。

HH-003的注冊臨床研究，也面臨重重挑戰(zhàn)。

由于缺乏檢測，盡管國內(nèi)丁肝患者的數(shù)量不少，但分布的具體地點(diǎn)并不清晰。

所幸，牛俊奇教授之前做過部分地區(qū)的丁肝調(diào)研，掌握一些情況。吉林農(nóng)村、新疆和內(nèi)蒙古的牧區(qū)……他東奔西跑、四處尋訪受試者，但在國內(nèi)能找到的確診丁肝患者數(shù)量依然有限，而且不少患者已經(jīng)進(jìn)展到肝病末期，不符合臨床研究要求。

吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科教授?？∑?。本人供圖

他們把目光轉(zhuǎn)向國外，先后到乙肝/丁肝集中多發(fā)的蒙古國和巴基斯坦實(shí)地調(diào)研。這兩個國家的丁肝患者數(shù)量眾多，但在當(dāng)?shù)亻_展臨床研究并不容易：蒙古國的臨床研究尚未成體系，難以保證研究質(zhì)量；巴基斯坦的臨床研究條件較好，但當(dāng)?shù)貨]有能準(zhǔn)確檢測受試者血清的病毒實(shí)驗室……

“那么多丁肝患者無藥可治，困難再多也要想辦法克服?！彼褰ㄈA說，“我和李老師一直都在實(shí)驗室做科研，也深知創(chuàng)辦企業(yè)開發(fā)新藥不容易。公司成立之初，我們就抱定‘背水一戰(zhàn)’的信念，不管面臨多少挑戰(zhàn)，也得堅持到底。”

他們迎難而上、見招拆招——

考慮到蒙古國的患者在北京人生地不熟、無法用漢語交流，北京友誼醫(yī)院的賈繼東主任專門讓蒙古族醫(yī)生吳曉寧具體負(fù)責(zé)相關(guān)事宜，她和小伙伴們想盡辦法，讓這些患者住好、吃好、心情好，確保不影響臨床研究；

為讓在巴基斯坦開展的臨床研究順利推進(jìn)，陳彬帶著同事多次到伊斯蘭堡，坐著防彈車、在持槍保安的護(hù)衛(wèi)下，去與當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生當(dāng)面溝通；為讓檢測結(jié)果及時給到伊斯蘭堡的醫(yī)生手中，祁永和日夜堅守、好話說盡，商請新加坡的實(shí)驗室盡快檢測血清樣品……

“我之前在國內(nèi)、國際藥企做過多個藥物的臨床研究，沒有哪一個過程像HH-003這么費(fèi)勁！”公司臨床研究負(fù)責(zé)人張茵慨嘆。

功夫不負(fù)有心人。在相關(guān)各方的精誠協(xié)作、共同努力下，HH-003的注冊臨床研究進(jìn)展順利、捷報頻傳——

2024年10月，中國、巴基斯坦和蒙古國3國的100多名患者參與的注冊臨床研究結(jié)果表明，該藥不僅在病毒學(xué)應(yīng)答和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常等方面療效卓著，而且可明顯改善患者肝臟硬度，在伴有肝硬化患者人群中效果尤其突出；

2024年11月，HH-003獲得美國FDA“突破性療法”認(rèn)定（BTD）；

同年12月，公司向CDE遞交新藥上市申請，1個月后就被納入CDE優(yōu)先審評……

2026年1月23日下午5點(diǎn)多，國家藥監(jiān)局的官網(wǎng)顯示：立貝韋塔憑借關(guān)鍵臨床研究結(jié)果獲批上市。

05前無古人，后有追兵

立貝韋塔獲批上市后，李文輝和隋建華又率領(lǐng)團(tuán)隊開始了新的科學(xué)長征——推進(jìn)其他管線的研發(fā)。

“我們做的事是‘前無古人、后有追兵’，而且這個追兵還不可小視。”隋建華告訴記者，就在去年7月底，全球抗病毒藥物龍頭企業(yè)吉利德科學(xué)公司，在網(wǎng)上公布：以PreS1為靶點(diǎn)開發(fā)的乙肝/丁肝新藥，啟動I期臨床試驗。該公司支持的NTCP小分子藥物，也已推進(jìn)到臨床階段。

路線已通，國際巨頭按下了快進(jìn)鍵。

對此，隋建華說：“乙肝/丁肝病毒受體發(fā)現(xiàn)初期曾被質(zhì)疑。現(xiàn)在一流的跨國大藥企也基于我們的原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)開發(fā)新藥，不僅再次佐證了這個發(fā)現(xiàn)的正確性，也印證了華輝安健創(chuàng)新線路的前瞻性?！?/p>

“對患者來說，開發(fā)新藥的公司你追我趕是好事，所有的努力都值得稱贊?！崩钗妮x表示。

當(dāng)然，他們也很有底氣：立貝韋塔的升級版——治療乙肝的HH-006，在臨床研究中顯示出可喜療效；針對NTCP的小分子抑制劑，即將進(jìn)入臨床研究；治療肝癌的新藥的相關(guān)數(shù)據(jù)，也令人期待……

世衛(wèi)組織提出：2030年消除病毒性肝炎對公共衛(wèi)生的重大威脅。上個世紀(jì)，在應(yīng)對瘧疾的全球戰(zhàn)役中，屠呦呦們貢獻(xiàn)了獨(dú)特的“東方智慧”。如今，在應(yīng)對病毒性肝炎這一世界公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)中，我們有理由相信，中國的新一代科學(xué)家們會交出無愧于時代的新答卷。