第五屆單細(xì)胞與空間組學(xué)論壇

血管受損后，身體如何啟動(dòng)修復(fù)程序？如果修復(fù)“過(guò)當(dāng)”，導(dǎo)致血管壁異常增厚、管腔狹窄，又會(huì)引發(fā)何種疾?。?月7日，浙江大學(xué)閃波、西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院黃進(jìn)宇、浙江省立同德醫(yī)院吳穎、中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所邵孟樂(lè)團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《Nature Communications》發(fā)表一項(xiàng)突破性研究：首次清晰描繪了血管損傷后，驅(qū)動(dòng)血管壁異常增生的關(guān)鍵細(xì)胞對(duì)話圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，血管外膜的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞會(huì)“指令”一類特殊的ST2陽(yáng)性修復(fù)型巨噬細(xì)胞，通過(guò)一個(gè)名為“IL-33-ST2-骨橋蛋白（OPN）”的信號(hào)軸，共同推動(dòng)血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致新內(nèi)膜增生。干預(yù)該信號(hào)軸，能有效緩解小鼠血管損傷模型中的病理性增生。這為預(yù)防心臟支架植入術(shù)后再狹窄等血管疾病，提供了全新的潛在治療策略。

研究背景：過(guò)度修復(fù)的臨床困境

CX3CR1+ 動(dòng)脈巨噬細(xì)胞的募集對(duì)于血管內(nèi)損傷誘導(dǎo)的新內(nèi)膜增生至關(guān)重要

冠狀動(dòng)脈疾病是全球首要死因，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（俗稱“放支架”）是常用療法。然而，約16-20%的患者在術(shù)后會(huì)出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄，其核心病理過(guò)程是血管內(nèi)損傷引發(fā)血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖和遷移，導(dǎo)致血管壁增厚、管腔再度變窄。盡管血管平滑肌細(xì)胞是新內(nèi)膜病變的主要細(xì)胞成分，但血管外膜中的各種細(xì)胞（如間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）及其相互作用，對(duì)于損傷后的血管修復(fù)與重塑至關(guān)重要。然而，驅(qū)動(dòng)這一過(guò)程的細(xì)胞間通訊機(jī)制此前并不明晰。

核心發(fā)現(xiàn)：破譯細(xì)胞間的“指令”鏈條

動(dòng)脈巨噬細(xì)胞異質(zhì)性的表征揭示了一個(gè)促進(jìn)損傷誘導(dǎo)的VSMC增殖的修復(fù)型巨噬細(xì)胞亞群

血管內(nèi)損傷激活的MSCs表現(xiàn)出增強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)特征

研究利用小鼠股動(dòng)脈導(dǎo)絲損傷模型，模擬臨床支架植入術(shù)對(duì)血管造成的內(nèi)皮損傷。通過(guò)時(shí)間分辨的單細(xì)胞RNA測(cè)序和多色流式細(xì)胞術(shù)等高通量技術(shù)，團(tuán)隊(duì)動(dòng)態(tài)解析了損傷后動(dòng)脈壁內(nèi)免疫景觀的演變。

研究發(fā)現(xiàn)，損傷發(fā)生后，血管外膜中一群高表達(dá)PDPN的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞被激活。這些細(xì)胞是損傷局部白介素-33（IL-33）的主要細(xì)胞來(lái)源。機(jī)制上，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞釋放熱敏感大分子信號(hào)，激活了間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而直接驅(qū)動(dòng)了IL-33的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。

IL-33 在血管周圍MSCs中的表達(dá)被血管內(nèi)損傷激活的NF-κB信號(hào)通路增強(qiáng)

MSCs中IL-33的失活影響血管內(nèi)損傷誘導(dǎo)的動(dòng)脈免疫重塑并抑制新內(nèi)膜增生

關(guān)鍵樞紐：ST2+ 修復(fù)型巨噬細(xì)胞

IL-33激活的動(dòng)脈巨噬細(xì)胞促進(jìn)血管內(nèi)損傷誘導(dǎo)的VSMC增殖和新內(nèi)膜形成

IL-33作為一種“警報(bào)素”細(xì)胞因子，需要與其特異性受體ST2結(jié)合發(fā)揮作用。研究表明，損傷顯著提升了動(dòng)脈中ST2的表達(dá)，并且大部分表達(dá)ST2的細(xì)胞是巨噬細(xì)胞。這些被IL-33激活的ST2陽(yáng)性巨噬細(xì)胞，在功能上正是團(tuán)隊(duì)此前鑒定的、具有促修復(fù)功能的巨噬細(xì)胞亞群。

那么，活化的ST2陽(yáng)性巨噬細(xì)胞如何促進(jìn)血管狹窄？進(jìn)一步的機(jī)制挖掘鎖定了關(guān)鍵下游因子——骨橋蛋白。研究表明，IL-33-ST2信號(hào)能特異性地誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞高表達(dá)并分泌骨橋蛋白。而骨橋蛋白則直接作用于血管平滑肌細(xì)胞，強(qiáng)力驅(qū)動(dòng)其增殖。在基因敲除小鼠模型中，特異性阻斷間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的IL-33或髓系細(xì)胞的ST2，均能顯著降低損傷動(dòng)脈中的骨橋蛋白水平，并有效抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和新內(nèi)膜增生。

ST2+ 巨噬細(xì)胞來(lái)源的骨橋蛋白驅(qū)動(dòng)血管內(nèi)損傷后的新內(nèi)膜增生

轉(zhuǎn)化價(jià)值：局部干預(yù)展現(xiàn)治療潛力

提出的模型：PDGFRβ+ 血管周圍間充質(zhì)細(xì)胞在血管內(nèi)損傷期間指導(dǎo)ST2+ 巨噬細(xì)胞應(yīng)答

團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種局部水凝膠遞送系統(tǒng)，在損傷動(dòng)脈周圍局部應(yīng)用包裹靶向IL-33或骨橋蛋白的小干擾RNA的水凝膠。這種局部干預(yù)策略，能夠有效沉默損傷局部的靶基因表達(dá)，在不影響全身的情況下，顯著減輕新內(nèi)膜增生，遏制血管管腔狹窄。

研究意義與未來(lái)展望

該研究首次系統(tǒng)闡釋了“血管外膜間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞—IL-33—ST2陽(yáng)性修復(fù)型巨噬細(xì)胞—骨橋蛋白—血管平滑肌細(xì)胞”這一調(diào)控軸在損傷誘導(dǎo)的新內(nèi)膜增生中的核心作用。它不僅深化了我們對(duì)血管損傷修復(fù)中免疫-間質(zhì)細(xì)胞對(duì)話的理解，更為防治支架內(nèi)再狹窄提供了新的特異靶點(diǎn)。研究表明，基于水凝膠的遞送系統(tǒng)有望成為一種有前景的策略，用于治療心血管疾病，例如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后的再狹窄。未來(lái)，進(jìn)一步在人體中驗(yàn)證該機(jī)制，將推動(dòng)相關(guān)療法向臨床邁進(jìn)。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-68587-x

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