編者按：

KRAS

KRAS被認(rèn)為是腫瘤學(xué)領(lǐng)域最具代表性的“不可成藥”靶點(diǎn)之一。其藥物開發(fā)困難源于獨(dú)特的分子生物學(xué)特性，同時蛋白表面缺乏可穩(wěn)定結(jié)合的小分子口袋，使傳統(tǒng)抑制策略長期受限。隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)與共價化學(xué)的發(fā)展，KRAS G12C抑制劑率先取得突破，在臨床層面驗(yàn)證了靶向KRAS的可行性，同時也為整個RAS靶向新藥研發(fā)領(lǐng)域打開了新的突破口。

目前雖然已有多款靶向KRAS G12C的藥物獲批上市，但其覆蓋的

KRAS G12C

KRAS G12C

基于此，產(chǎn)業(yè)界正在加速推進(jìn)下一代KRAS抑制劑研發(fā)，比如從KRAS突變類型選擇、構(gòu)象選擇（ON或OFF）、結(jié)合方式以及分子設(shè)計(jì)邏輯等角度采取差異化策略，或采用聯(lián)合治療策略提升臨床療效。

通過公開渠道梳理，當(dāng)前全球范圍內(nèi)有上百款以KRAS為靶點(diǎn)的新藥管線正處于臨床研究階段，還有數(shù)百款管線處于臨床前研究階段。這些新藥涵蓋了KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V抑制劑以及泛KRAS抑制劑、KRAS同工型選擇性抑制劑等創(chuàng)新類型；從分子類型來看，這些新藥以小分子抑制劑為主，此外還包括分子膠、雙特異性蛋白降解療法等小分子，以及抗體、寡核苷酸、疫苗、細(xì)胞療法等。

KRA抑制劑新藥研發(fā)迎多項(xiàng)新進(jìn)展

今年以來，KRAS抑制劑新藥研發(fā)領(lǐng)域取得多項(xiàng)研發(fā)進(jìn)展，涉及適應(yīng)癥包括了非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等。

比如，1月8日，BridgeBio Oncology宣布，其兩款在研RAS靶向小分子新藥顯示出初步的抗腫瘤成效，包括同時靶向處于ON與OFF兩種狀態(tài)的KRAS G12C抑制劑BBO-8520；可覆蓋多種KRAS突變、同樣作用于ON與OFF狀態(tài)的泛KRAS抑制劑BBO-11818。數(shù)據(jù)顯示，BBO-8520單藥治療KRAS G12C突變型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)到65%，6個月無進(jìn)展生存率（PFS）為66%，且符合隨訪條件的患者中有83%治療持續(xù)時間≥6個月，安全性表現(xiàn)具有潛在差異化優(yōu)勢。BBO-11818單藥在胰腺癌患者中觀察到確認(rèn)的部分緩解（PR），并在不同劑量水平及腫瘤類型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，高劑量組患者的腫瘤縮小更為明顯，劑量遞增階段整體安全性表現(xiàn)同樣具有差異化優(yōu)勢。

1月9日，Revolution Medicines公司宣布，美國FDA已授予其靶向處于激活狀態(tài)的RAS G12D（ON）突變體的選擇性抑制劑zoldonrasib突破性療法認(rèn)定，用于治療既往接受過抗PD-1/PD-L1治療及含鉑化療，攜帶

KRAS G12D

1月20日，德昇濟(jì)醫(yī)藥宣布獲FDA兩項(xiàng)IND申請批準(zhǔn)，分別為KRAS G12D抑制劑D3S-003獲批啟動1期首次人體臨床試驗(yàn)，以及評估新一代KRAS G12C抑制劑elisrasib與選擇性口服ERK1/2抑制劑D3S-002聯(lián)合用藥的2期臨床試驗(yàn)。其中，D3S-003為口服生物利用度良好的、等位基因特異性KRAS G12D抑制劑，可同時作用于KRAS的GDP結(jié)合（OFF）與GTP結(jié)合（ON）兩種構(gòu)象。Elisrasib為新一代KRAS G12C抑制劑，可與KRAS G12C的GDP結(jié)合（OFF）構(gòu)象發(fā)生共價結(jié)合，從而有效阻斷核苷酸循環(huán)并抑制致癌信號通路。

除了上述研發(fā)和監(jiān)管進(jìn)展，還被多款新藥首次在中國首次獲批臨床，包括阿諾醫(yī)藥的小分子泛RAS(ON)抑制劑AN9025膠囊；貝達(dá)藥業(yè)全資子公司景曜生物申報的泛RAS“非降解型分子膠”抑制劑BPI-572270膠囊；安進(jìn)（Amgen）在研的非共價、雙功能KRAS抑制劑AMG 410；PAQ Therapeutics在研的KRAS G12D降解劑PT0253注射液，等等。

此外，還有一些聚焦開發(fā)RAS靶向療法的新銳公司獲得融資，比如Erasca于1月宣布其擴(kuò)大規(guī)模的公開發(fā)行已順利完成，發(fā)行的總募資金額達(dá)近2.6億美元。該公司同時公布旗下兩款臨床階段療法ERAS-0015與ERAS-4001的新進(jìn)展。ERAS-0015是一款口服泛RAS靶向分子膠，ERAS-4001則是一款高選擇性的泛KRAS抑制劑，兩款在研管線均處于1期臨床研究階段。

除了上述進(jìn)展，還有多款KRAS靶向療法處于積極的臨床開發(fā)階段，并取得新進(jìn)展。限于篇幅，此處不再一一介紹。很高興看到這些創(chuàng)新療法取得積極進(jìn)展，為患者帶來新的治療希望。

一體化平臺賦能，加速“難以成藥”靶點(diǎn)的新藥突破

近年來，癌癥藥物研發(fā)的重心正悄然發(fā)生轉(zhuǎn)變。與過去圍繞成熟靶點(diǎn)持續(xù)進(jìn)行優(yōu)化迭代不同，新一輪創(chuàng)新更加聚焦于如何突破長期被視為“不可成藥“的靶點(diǎn)。

隨著技術(shù)和科學(xué)的推進(jìn)，行業(yè)不斷攻克了包括KRAS在內(nèi)的多個傳統(tǒng)意義上不可成藥的靶點(diǎn)。越來越多針對復(fù)雜靶點(diǎn)的新分子蓬勃涌現(xiàn)。這些新的分子種類包括靶向蛋白降解、分子膠、共價抑制劑、別構(gòu)抑制劑，以及多肽和復(fù)雜的大環(huán)化合物等。

過去幾年，已有十多款針對此前不可成藥靶點(diǎn)的新藥推入市場，超過100個候選藥物已處于臨床階段?！安豢沙伤幇悬c(diǎn)”的突破也印證了藥明康德“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景。實(shí)現(xiàn)這一愿景，需要的是技術(shù)的創(chuàng)新和賦能。藥明康德早期平臺匯聚了化學(xué)、生物學(xué)及臨床前藥性評價以及安全性評價等多個團(tuán)隊(duì)的一體化服務(wù)，加快了“不可成藥”靶點(diǎn)的推進(jìn)，賦能產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新。

展望未來，隨著越來越多曾經(jīng)被認(rèn)為“不可能”的靶點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)中的治療手段，癌癥治療的圖景正在被重新描畫——而讓創(chuàng)新成果真正惠及患者，正是醫(yī)藥行業(yè)不斷前行的核心價值所在。

參考資料：

[1]同行致遠(yuǎn) | 靶向“不可成藥”靶點(diǎn)！創(chuàng)新療法正在重新定義癌癥治療邊界.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650123752&idx=1&sn=c2953d9dd8d2f015b0f648ef94c90d26&chksm=839029c150c3a3d29e35a99b2a9a2a1d0cade1c8dbf4bf1a9d2a1c7d1c9c34ea32d9475b5a4f

[2]同行致遠(yuǎn) | 從“不可成藥”到多路徑拓展：下一代KRAS抑制劑研發(fā)加速推進(jìn).From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650123427&idx=1&sn=e6a21297b7aa587242acf4fcf4495092&chksm=830d538f7e20da309037d75ed595fa41e09a82fe3eda39e33234d39be31feb3f8d91f0850eaa

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