紅楓灣APP：在2026年逆轉(zhuǎn)錄病毒與機(jī)會(huì)性感染大會(huì)（CROI 2026）上公布的一系列海報(bào)數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)接受免疫調(diào)節(jié)藥物Anktiva（N-803）治療的HIV感染者，無(wú)論是否聯(lián)合使用廣譜中和抗體（bnAbs），在停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）后，都未出現(xiàn)病毒反彈延遲，但其免疫反應(yīng)和病毒儲(chǔ)存庫(kù)確實(shí)發(fā)生了一些有利變化。

注：治療性bnAbs是針對(duì)病毒保守部位制造的特殊抗體。

研究背景

ART可無(wú)限期抑制HIV，但病毒會(huì)將其遺傳藍(lán)圖（即前病毒）整合進(jìn)CD4 T細(xì)胞，形成幾乎無(wú)法被根除的長(zhǎng)期病毒儲(chǔ)存庫(kù)。研究人員嘗試了許多不同策略來(lái)控制病毒、縮小儲(chǔ)存庫(kù)并增強(qiáng)免疫反應(yīng)，但迄今為止都進(jìn)展甚微。

早期研究表明，Anktiva可能也有助于免疫系統(tǒng)對(duì)抗HIV，并可能激活儲(chǔ)存庫(kù)中的潛伏病毒。

為評(píng)估Anktiva聯(lián)用/不聯(lián)用bnAbs能否在ART中斷后延遲病毒反彈，并增強(qiáng)抗HIV的免疫反應(yīng)，相關(guān)科學(xué)家們相繼開展了三項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別是：美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所贊助的ACTG A5386（NCT04340596）、洛克菲勒大學(xué)贊助的NCT05245292，以及由美國(guó)軍方HIV研究項(xiàng)目贊助、泰國(guó)紅十字會(huì)開展的RV550研究。

注：Anktiva由ImmunityBio公司研發(fā)，是一種白細(xì)胞介素15（IL-15）受體“超級(jí)激動(dòng)劑”，可激活自然殺傷細(xì)胞和CD8殺傷性T細(xì)胞，增強(qiáng)CD4輔助性T細(xì)胞活性，并促進(jìn)記憶T細(xì)胞增殖。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2024年批準(zhǔn)Anktiva用于治療膀胱癌，沙特阿拉伯最近也批準(zhǔn)其用于治療晚期肺癌。目前，該藥物正針對(duì)其他幾種惡性腫瘤開展研究，通常與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，以增強(qiáng)針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。

研究方法及結(jié)果

?洛克菲勒大學(xué)贊助的試驗(yàn)（NCT05245292）

在2025年夏天舉行的國(guó)際艾滋病協(xié)會(huì)HIV科學(xué)大會(huì)上，研究人員公布了洛克菲勒試驗(yàn)的初步結(jié)果，該試驗(yàn)測(cè)試了Anktiva聯(lián)合兩種bnAbs（3BNC117-LS和10-1074-LS）的效果。

該研究招募了28名慢性HIV感染者，他們正在接受穩(wěn)定的ART，且病毒載量持續(xù)檢測(cè)不到。

參與者接受了一次bnAbs的靜脈輸注，隨后每隔3周接受最多8次Anktiva注射。在給予bnAbs兩天后，開始接受密切監(jiān)測(cè)的分析性治療中斷（ATI）。

研究發(fā)現(xiàn)：：

·4人未等病毒反彈就重啟ART

·10人在停止ART后如預(yù)期般出現(xiàn)早期病毒反彈

·在24名未在反彈前重啟ART的人中：

-58%在24周時(shí)仍未接受ART

-29%在48周時(shí)仍未接受ART

-13%（3人）即使在72周時(shí)仍無(wú)需重啟ART，其中1人在報(bào)告時(shí)已停止治療125周。

但在CROI 2026上，其他兩項(xiàng)試驗(yàn)并未報(bào)告類似喜人的結(jié)果，這進(jìn)一步證明，要實(shí)現(xiàn)功能性治愈（無(wú)需ART藥物就能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期HIV緩解），仍需采用聯(lián)合療法。

?ACTG A5386試驗(yàn)（NCT04340596）

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的Brad Jones博士及其團(tuán)隊(duì)公布了I期ACTG A5386試驗(yàn)的結(jié)果。

該研究納入48名慢性HIV感染者，他們正在接受ART且病毒抑制超過(guò)96周。90%為男性，中位年齡為50歲。

他們接受了兩種bnAbs（VRC07-523-LS和10-1074-LS）的敏感性測(cè)試：

·23名對(duì)1種或2種bnAbs敏感的參與者接受了這些抗體和Anktiva治療

·25名不敏感的參與者僅接受了Anktiva治療

研究開始時(shí)給予bnAbs，隨后每隔3周給予最多8劑Anktiva。

研究發(fā)現(xiàn)

·兩種療法總體上安全且耐受性良好，但有8人出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（白細(xì)胞缺乏癥），這可能歸因于Anktiva。

·與洛克菲勒研究在給予bnAbs兩天后開始治療中斷不同，ACTG A5386試驗(yàn)的參與者在接受bnAbs和Anktiva治療期間繼續(xù)接受ART（僅接受Anktiva治療者的ATI結(jié)果未報(bào)告），其中19人在52周時(shí)開始治療中斷，其中：

-7人要求重新開始ART

-6人出現(xiàn)病毒反彈（病毒載量＞1000拷貝/mL）

-1人（5%）在停止ART治療8周時(shí)達(dá)到病毒載量＜200拷貝/mL主要終點(diǎn)

-3人在停止ART治療8周時(shí)病毒載量＜1000拷貝/mL

-1人在24周時(shí)重啟ART

-1人至今仍未接受ART。

研究人員總結(jié)：與假設(shè)相反，Anktiva聯(lián)合bnAbs在ART停止后并未實(shí)現(xiàn)病毒控制。他們正在進(jìn)一步研究哪些因素可能與2人能實(shí)現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間病毒控制有關(guān)。

但Anktiva似乎確實(shí)對(duì)病毒儲(chǔ)存庫(kù)和針對(duì)HIV的免疫反應(yīng)產(chǎn)生了一些影響：

·在對(duì)42人接受5劑Anktiva治療后的分析中，70%的人顯示完整前病毒HIV DNA暫時(shí)下降：?jiǎn)为?dú)使用Anktiva時(shí)中位數(shù)下降0.19 log；Anktiva聯(lián)合bnAbs時(shí)下降0.25 log。

·在給藥完成后10周，完整儲(chǔ)存庫(kù)水平反彈至接近基線水平。

在進(jìn)一步分析中，威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的博士生Itzayana Miller及其團(tuán)隊(duì)研究了ACTG A5386試驗(yàn)中與病毒控制相關(guān)的T細(xì)胞特征：

·2名僅接受Anktiva治療的參與者也維持了24周病毒載量＜1000拷貝/mL。

·無(wú)論是否聯(lián)用bnAbs治療，接受Anktiva治療的參與者均顯示出向“干細(xì)胞樣”T細(xì)胞（TCF-1?和干細(xì)胞記憶CD8細(xì)胞）的適度轉(zhuǎn)變：

-高度增殖能力

-更強(qiáng)的抗HIV活性

-耗竭跡象較少

這種類型的T細(xì)胞此前已被證明與HIV治療后控制有關(guān)。此外，有HIV控制證據(jù)的參與者顯示出針對(duì)Gag和Nef的特異性CD8 T細(xì)胞，以及針對(duì)Gag和Pol的特異性CD4 T細(xì)胞的高增殖。

?泰國(guó)RV550研究

Ⅱ期RV550試驗(yàn)采取了不同方法，評(píng)估了Anktiva聯(lián)合ART藥物對(duì)急性HIV感染者病毒儲(chǔ)存庫(kù)的影響。感染HIV后很快開始治療的人病毒儲(chǔ)存庫(kù)較小，實(shí)現(xiàn)緩解的機(jī)會(huì)更大。

研究第一階段：12名參與者被隨機(jī)分配接受單獨(dú)ART或聯(lián)合3劑Anktiva治療（每隔3周給藥1次）。

研究第二階段：其中7人無(wú)論隨機(jī)分配情況如何均接受一劑Anktiva治療，并開始ATI。

研究發(fā)現(xiàn)：

·通過(guò)對(duì)淋巴結(jié)和其他組織的進(jìn)一步分析，接受Anktiva治療的參與者病毒RNA顯著減少。

·但兩組在病毒反彈時(shí)間、病毒載量峰值、重啟ART時(shí)間或重啟ART后抑制病毒所需時(shí)間方面均無(wú)顯著差異。

而此前的報(bào)告稱，接受ART聯(lián)合Anktiva治療的參與者病毒載量下降速度比僅接受ART的參與者更快，但血液中HIV DNA水平無(wú)差異。

研究人員總結(jié)：

·Anktiva安全，但未顯著改變ATI期間的病毒反彈動(dòng)力學(xué)

·Anktiva使淋巴結(jié)中的病毒RNA減少了50倍，未來(lái)有望用于聯(lián)合策略

總結(jié)與展望

綜合來(lái)看，這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明，聯(lián)合療法最有可能誘導(dǎo)長(zhǎng)期HIV緩解，使患者能夠數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間不接受ART。

Anktiva可能是這種功能性治愈策略的一個(gè)組成部分，但直接向記憶CD4細(xì)胞遞送IL-15的雙特異性抗體樣構(gòu)建體可能更有前景。

據(jù)研究人員稱，由亞倫·戴蒙德艾滋病研究中心的何大一博士及其團(tuán)隊(duì)開發(fā)的T4IL15和T4IL15Δ展現(xiàn)出了“激活潛伏HIV-1的空前潛力”。