摘要：這篇文，我啃了剛上線的Nature Biotech新抗原癌癥疫苗頂刊綜述。不搞虛頭巴腦的概念，只說臨床里真真切切的進展，還有那些沒解決的硬骨頭。從抗原怎么選，到疫苗怎么遞進去，再到臨床試驗的真實數(shù)據(jù)，掰開揉碎了說。看完你會明白，癌癥疫苗不是神話，也不是騙局，是一條難而正在走的路。

百年癌癥疫苗，終于踩對了方向

說起來，癌癥疫苗的概念，已經折騰了快一百年。之前絕大多數(shù)臨床，都以失敗告終。

新抗原的出現(xiàn)，才算真正找對了路子。它是腫瘤基因突變產生的異常蛋白，免疫系統(tǒng)會把它當成徹頭徹尾的“非我”成分，不會攻擊正常細胞。

下一代測序技術的普及，AI驅動的HLA表位預測算法的迭代，還有新冠疫情催熟的mRNA疫苗平臺，把這個曾經的空想，拉到了臨床落地的邊緣。

圖1 共享疫苗與個性化疫苗的靶點新抗原對比

抗原怎么選？現(xiàn)成的和定制的，各有各的難

共享新抗原疫苗，就是我們常說的“現(xiàn)成的”疫苗。它靶向KRAS、TP53這類在多種腫瘤里都存在的驅動突變，不用給每個病人單獨定制。

它的好處很實在，生產成本低，能立刻用上，不用等幾周的制備周期。適合需要快速啟動治療的晚期病人，也能放進新輔助治療的方案里。

但它的短板也很致命。符合要求的共享靶點太少，能覆蓋的病人有限。還要受HLA分型的限制，就算有這個突變，HLA不匹配也用不了。

更麻煩的是免疫優(yōu)勢問題。疫苗里多個靶點放在一起，免疫系統(tǒng)可能只盯著其中一個無關的抗原使勁，真正能殺腫瘤的抗原反而被忽略了。

個性化癌癥疫苗（PCV），是給每個病人量身定做的。先取病人的腫瘤組織和正常細胞，做全外顯子測序，找出只在腫瘤里存在的突變，再篩選出能激起免疫反應的靶點做成疫苗。

它能同時靶向多個突變，對付腫瘤的克隆異質性，也就是腫瘤細胞會不斷突變、進化的問題。相當于多打幾槍，總有幾槍能中。

但它的問題也很現(xiàn)實。制備周期長，成本高。更關鍵的是，現(xiàn)在的免疫原性預測技術還不準，我們選出來的靶點，很多其實沒法激起有效的抗腫瘤免疫。

表1 mRNA疫苗與肽疫苗平臺對比

疫苗怎么遞進去？mRNA不是唯一的答案

mRNA疫苗，大家因為新冠都很熟悉了。但很少有人知道，mRNA技術最早的研發(fā)方向，就是癌癥疫苗。

它的制備速度極快，體外轉錄幾個小時就能完成。自帶固有免疫佐劑效應，能同時把抗原遞進去，還能激活免疫系統(tǒng)，不用額外加佐劑。

但它天生不穩(wěn)定，在體內很容易被降解，必須用**脂質納米顆粒（LNP）**包裹才能起效?；瘜W修飾和LNP配方，也讓它的生產成本居高不下。

合成長肽（SLP）疫苗，是癌癥疫苗里的“老前輩”，已經在臨床上摸爬滾打了幾十年。

它的安全性很好，副作用基本都來自佐劑，不是肽本身。它沒有mRNA的穩(wěn)定性問題，不用復雜的載體也能給藥。

但它的短板也很突出。沒有自帶的佐劑活性，必須額外搭配。很多腫瘤突變對應的肽，溶解度很差，根本做不成疫苗。制備周期也要幾天到幾周，跟不上個性化疫苗的節(jié)奏。

當然還有DNA疫苗、樹突狀細胞疫苗這些平臺，各有優(yōu)劣，只是目前臨床數(shù)據(jù)最多的，還是mRNA和長肽這兩個方向。

圖2 RNA與肽新抗原疫苗的組成與給藥方式

臨床試驗里的真實數(shù)據(jù)，有驚喜也有遺憾

最早的一批新抗原疫苗臨床，2015到2017年之間陸續(xù)發(fā)布，只證明了一件事：這個路子是安全的，能在人體內激起針對腫瘤的T細胞免疫。

真正的驚喜，來自Moderna的mRNA-4157疫苗。在黑色素瘤的II期隨機臨床試驗里，疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑，把病人的復發(fā)風險降低了44%，遠處轉移的風險更是降了65%。

這是目前唯一一個，在隨機對照試驗里證明了臨床療效的個性化新抗原疫苗?；谶@個數(shù)據(jù)，全球已經有超過3000個病人的III期臨床試驗正在推進。

BioNTech的autogene cevumeran疫苗，在胰腺癌的臨床試驗里，給了我們更大的想象空間。胰腺癌是公認的“癌中之王”，對免疫治療幾乎不敏感。

在這項研究里，術后接受疫苗的病人，有一半產生了針對疫苗的T細胞免疫應答。這些產生應答的病人，隨訪3年多，沒有一個出現(xiàn)腫瘤復發(fā)。

更讓人振奮的是，疫苗誘導出來的T細胞，是能在體內存活十幾年的長期記憶T細胞，相當于給身體裝了個腫瘤監(jiān)控的“防火墻”。

但遺憾也很明顯。在已經經過多線治療的晚期腫瘤病人里，疫苗單藥的有效率極低。

疫苗起效需要時間，從打第一針，到T細胞被激活、擴增、浸潤到腫瘤里，至少要幾周甚至幾個月。晚期腫瘤進展太快，根本等不起。

還有個反常識的發(fā)現(xiàn)。之前我們都覺得，腫瘤突變負荷（TMB）越高的腫瘤，越適合新抗原疫苗。但最新的臨床數(shù)據(jù)顯示，低TMB的腫瘤，用疫苗的獲益反而可能更大。

表2 已完成的個性化癌癥疫苗（PCV）臨床試驗匯總

圖3 PCV臨床試驗入組人數(shù)：過去與未來

未來的路，不是只有“一針治癌”的神話

現(xiàn)在的臨床試驗設計，已經慢慢想明白了。疫苗最適合的場景，不是晚期腫瘤的搶救，而是術后的輔助治療，也就是把體內殘留的癌細胞清干凈，防止復發(fā)。

還有一種更靈活的風險適應性設計。病人先做新輔助免疫治療，術后病理看有沒有達到顯著緩解。達到的，復發(fā)風險低，不用做疫苗。沒達到的，再啟動定制疫苗的制備，不浪費醫(yī)療資源，也不耽誤病人的治療。

靶點的選擇，也在往外擴。之前我們只盯著編碼區(qū)的點突變，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，非經典抗原、內源性逆轉錄病毒（ERVs）這些之前被忽略的區(qū)域，有大量只在腫瘤里表達、能激起免疫反應的靶點。

這些新靶點，很多還能在不同病人的腫瘤里共享，說不定能做出更多“現(xiàn)成的”疫苗，解決個性化疫苗成本高、周期長的問題。

技術的迭代也沒停。用AI優(yōu)化mRNA的序列，能讓它更穩(wěn)定，翻譯出的抗原更多。把疫苗和編碼細胞因子的mRNA聯(lián)用，能進一步放大T細胞的殺傷效應。

肽疫苗的納米遞送系統(tǒng)，在小鼠模型里，能把T細胞應答的強度提升幾十倍，只是還沒走到臨床。

圖4 圍手術期風險適應性PCV臨床試驗設計

坦白講，我做腫瘤免疫相關的內容這么久，見過太多癌癥疫苗的起起落落。

從幾十年前的無人問津，到前幾年的資本炒作，再到現(xiàn)在，終于有了扎實的隨機對照臨床數(shù)據(jù)撐著。

它不是什么“一針治癌”的神藥，沒法解決所有癌癥的問題。但它確實給一部分病人，打開了長期生存的大門。

我們離真正把癌癥變成可控的慢性病，又實實在在地，往前邁了一步。

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