編輯丨王多魚

排版丨水成文

活性氧（ROS）是細胞氧化代謝的必然產(chǎn)物。長期以來，活性氧被視為細胞的“雙刃劍”——適度的活性氧可以促進信號轉(zhuǎn)導與細胞增殖，而過高的活性氧則會造成氧化損傷乃至細胞死亡。

有趣的是，科學家們早已觀察到腫瘤細胞內(nèi)活性氧并非處于靜態(tài)水平，而是以呈節(jié)律波（周期性振蕩）形式動態(tài)變化。然而，這一底層生命現(xiàn)象背后的具體分子機制，卻是喲個長期懸而未決的謎題。

2026 年 3 月 13 日，中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所黃波團隊（課題組助理研究員周楠楠、博士生凌政、曹憲凱及中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院主治醫(yī)師張超奇為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上發(fā)表了題為：IDO1 regulating ROS rhythm reveals glycogenolysis/PPP as a cancer treatment target 的研究論文。

該研究首次揭示了經(jīng)典免疫檢查點分子吲哚胺2,3-雙加氧酶-1（IDO1）是腫瘤細胞活性氧節(jié)律變化的關(guān)鍵調(diào)控者，并創(chuàng)新性地提出IDO1與芳香烴受體（AhR）雙重抑制策略，為克服癌癥治療抵抗提供了全新轉(zhuǎn)化路徑。

IDO1并非一個陌生分子。早在 1998 年，IDO1 就從胎盤組織中被發(fā)現(xiàn)——它催化色氨酸生成犬尿氨酸（Kyn），抑制母體免疫細胞對胎兒的排斥反應(yīng)。此后，大量研究發(fā)現(xiàn)，IDO1 在腫瘤組織中高度表達，介導免疫抑制幫助腫瘤逃避免疫追殺，一度被視為極具潛力的免疫檢查點靶點。然而，多項 IDO1 抑制劑的 III 期臨床試驗相繼宣告失敗，其背后原因始終困擾學界。

在這項最新研究中，黃波團隊利用 HyPerRed 熒光探針對活性氧進行實時動態(tài)追蹤，發(fā)現(xiàn) MCF-7 等多種人類腫瘤細胞的活性氧水平以約 24 小時為周期發(fā)生節(jié)律性波動，而操控這一節(jié)律的核心分子，正是IDO1。

這一發(fā)現(xiàn)顛覆了 IDO1 定位于細胞質(zhì)的傳統(tǒng)認知——IDO1 實實際上具有核質(zhì)穿梭行為，隨活性氧水平高低動態(tài)切換活性狀態(tài)。低活性氧狀態(tài)下，IDO1 進入細胞核，與 KEAP1 結(jié)合，經(jīng)泛素-蛋白酶體途徑降解（Apo-IDO1，失活）；高活性氧狀態(tài)下，IDO1 借助核輸出信號（NES）與輸出蛋白 XPO1 結(jié)合，被轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)，與線粒體釋放的血紅素結(jié)合，組裝成具有完整酶活性的全酶結(jié)構(gòu)（Holo-IDO1）。Holo-IDO1 隨即催化色氨酸生成犬尿氨酸（Kyn），Kyn 結(jié)合芳香烴受體（AhR）發(fā)揮免疫抑制功能——而這正是 IDO1 介導腫瘤免疫逃逸的已知機制。

黃波團隊進一步發(fā)現(xiàn)，Kyn 除結(jié)合 AhR 外，還能直接與磷酸戊糖途徑（PPP）限速酶 G6PD 結(jié)合，并發(fā)揮強效別構(gòu)激活效應(yīng)：Kyn 結(jié)合 G6PD 的 S278 位點后，可降低底物 G6P 的米氏常數(shù)（Km），并提升最大反應(yīng)速率（Vmax），顯著增強 G6PD 酶活性，迅速激活 PPP 通路，高效產(chǎn)生 NADPH，及時清除胞內(nèi)過高的活性氧。由此，在活性氧與 IDO1 活性之間構(gòu)建起精妙的負反饋閉環(huán)——IDO1–Kyn–G6PD–NADPH–ROS閉環(huán)調(diào)控，完整解釋了腫瘤細胞活性氧節(jié)律振蕩的分子基礎(chǔ)。

盡管如此，在乏氧等極端微環(huán)境下，IDO1 功能受損，活性氧節(jié)律消失，胞內(nèi)活性氧持續(xù)過高，導致細胞死亡。然而，部分腫瘤細胞能夠通過高活性氧介導 AhR 次磺酸化修飾，使 AhR 結(jié)合糖原復合體，促進糖原分解，激活下游 PPP，再次生成 NADPH 清除多余活性氧，將活性氧維持在“適度升高”水平——反而有助于腫瘤生長。這一發(fā)現(xiàn)，完整解釋了 IDO1 抑制劑臨床失敗的根本原因：單純抑制 IDO1 雖能增強抗腫瘤免疫，卻會同時激活 AhR 代償通路促進腫瘤生長，最終兩相抵消，令療效大打折扣。

基于上述全新認知，研究團隊提出了IDO1與AhR雙重抑制策略：阻斷 IDO1 不僅增強抗腫瘤免疫，還可破壞腫瘤細胞活性氧節(jié)律，使有氧區(qū)域腫瘤細胞因活性氧過高而死亡；而對于乏氧部位已啟動 AhR 代償通路的腫瘤細胞，同步阻斷 AhR 則令其同樣遭受過高活性氧的氧化損傷而死亡。

這一雙重靶向策略同時作用于腫瘤免疫與腫瘤細胞活性氧兩個維度，并徹底堵死腫瘤細胞的逃逸通道，在小鼠模型中顯示出顯著的腫瘤抑制效果與生存期延長，成為癌癥治療的全新理念。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02161-w