撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）在治療性 mRNA 的遞送中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。為實現(xiàn)更高效的體內(nèi)遞送，研究人員已付出了巨大努力來優(yōu)化改進脂質(zhì)配方，然而，在許多器官中 LNP 遞送 mRNA 的效率仍不盡如人意。

2026 年 3 月 12 日，美國西北大學(xué)、陳·扎克伯格生物中心（Biohub）王宗杰、Shana O. Kelley作為共同通訊作者（陳康富、王文晗為論文共同第一作者），在 Science 子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為：Amino Acid Supplementation Enhances In Vivo Efficacy of Nanoparticle-Mediated mRNA Delivery and Gene Editing 的研究論文，該論文還被選為當(dāng)期封面論文。

該研究表明，補充一種優(yōu)化配比的甲硫氨酸（Met）、精氨酸（Arg）和絲氨酸（Ser）組成的氨基酸補充劑（Amino Acid Supplement，AAS），能夠大幅增強體內(nèi) LNP 的 mRNA 遞送效率和基因編輯效率。

封面圖片描繪了載有 mRNA 的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）與細胞膜的相互作用，LNP 周圍是代表一種能增強細胞對 LNP 攝取和 mRNA 表達的氨基酸補充劑的空間填充化學(xué)結(jié)構(gòu)?；?LNP 的 mRNA 遞送具有廣泛的應(yīng)用潛力，但其被細胞攝取和遞送效率可能差異很大。該研究開發(fā)了一種甲硫氨酸、精氨酸和絲氨酸補充劑，當(dāng)與 LNP 共同給藥時，促進了 CLIC 介導(dǎo)的細胞內(nèi)吞作用，可將 mRNA 表達水平增加 5-20 倍，改善炎癥性肝損傷小鼠模型的治療效果，提高肺靶向基因編輯效率。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，對代謝組進行短暫調(diào)節(jié)可能是改善基于 LNP 的 mRNA 療法和基因編輯的一種新策略。

在這項最新研究中，研究團隊證明了脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的遞送效率受細胞代謝的影響，生理代謝組對 LNP 遞送的 mRNA 的表達施加了限制。

利用體外系統(tǒng)，研究團隊發(fā)現(xiàn)，模擬的生理代謝條件導(dǎo)致某些氨基酸代謝程序的下調(diào)。在體外實驗中，補充一種優(yōu)化配比的甲硫氨酸（Met）、精氨酸（Arg）和絲氨酸（Ser）的氨基酸補充劑（Amino Acid Supplement，AAS），可增強上皮細胞對 LNP 的攝取以及所遞送的 mRNA 的表達。

在體外實驗中，將氨基酸補充劑（AAS）與脂質(zhì)納米顆粒（LNP）聯(lián)合使用，能夠顯著增強 CLIC（Clathrin-independent Carrier）途徑的細胞內(nèi)吞機制，使不同細胞類型和脂質(zhì)體配方中的 mRNA 表達提高了 5 至 20 倍。

在臨床前小鼠模型中，通過多種給藥途徑（肌肉注射、氣管給藥、靜脈注射）聯(lián)合使用 LNP 遞送 mRNA 與 AAS 共給藥，能夠?qū)Ⅲw內(nèi) mRNA 表達水平提高 8-13 倍。

在急性肝損傷小鼠模型中，LNP 遞送編碼生長激素的 mRNA 聯(lián)合使用 AAS，可提高肝臟生長激素的表達水平，并顯著改善炎癥水平。在小鼠肺部器官內(nèi)遞送 CRISPR 系統(tǒng)的實驗中，LNP 單次遞送的編輯效率在 20%-30%，而聯(lián)合 AAS 后，編輯效率提升至 80% 以上。

總的來說，該研究表明，特定的氨基酸混合物 AAS 作為共遞送劑與 LNP 聯(lián)合使用，可能為廣泛提高基于 mRNA 的細胞和基因療法的效果。這些發(fā)現(xiàn)表明，代謝環(huán)境對 LNP 的行為至關(guān)重要，對代謝組進行短暫調(diào)節(jié)可能是改善基于 LNP 的 mRNA 療法和基因編輯的一種新策略。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adx4097