撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

線粒體疾病是一類因細(xì)胞能量工廠線粒體的功能障礙而引起的罕見(jiàn)遺傳病。其中，Leigh 綜合征是一種嚴(yán)重的線粒體疾病，可由細(xì)胞核 DNA 或線粒體 DNA 中超過(guò) 100 個(gè)基因的致病性突變引起，這些基因參與氧化磷酸化（OXPHOS），包括 MT-ATP6、SURF1、NDUFS4 等，該疾病的特點(diǎn)是神經(jīng)發(fā)育倒退和肌肉無(wú)力，并在經(jīng)歷代謝危象后早期死亡，目前無(wú)特效療法，以對(duì)癥支持治療為主，預(yù)后較差。

2026 年 3 月 11 日，杜塞爾多夫大學(xué)醫(yī)院、約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院等數(shù)十家科研機(jī)構(gòu)的研究人員合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy 的研究論文。

該研究基于多能干細(xì)胞藥物篩選，發(fā)現(xiàn)西地那非可治療Leigh 綜合征，在臨床前驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)使用西地那非對(duì) 6 名 Leigh 綜合征患者進(jìn)行了超適應(yīng)癥治療，有效改善了他們的運(yùn)動(dòng)功能和對(duì)代謝危象的抵抗力。

這項(xiàng)研究突顯了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)的潛力，并將西地那非重定位為治療線粒體疾病的有前景的候選藥物。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 在 Leigh 綜合征神經(jīng)細(xì)胞中進(jìn)行的老藥新用篩選，鑒定出 PDE5 抑制劑；

• PDE5 抑制劑西地那非可在體外挽救神經(jīng)發(fā)育疾病特征；

• PDE5 抑制劑西地那非可延長(zhǎng) Leigh 綜合征動(dòng)物模型的壽命；

• 西地那非個(gè)體化治療改善了 6 名 Leigh 綜合征患者的臨床癥狀。

Leigh 綜合征

線粒體被稱為“細(xì)胞的發(fā)電廠”，負(fù)責(zé)為細(xì)胞提供能量。當(dāng)這個(gè)發(fā)電廠出現(xiàn)故障時(shí)，整個(gè)細(xì)胞就會(huì)陷入“能源危機(jī)”。線粒體疾病影響著全球約 1/5000 的新生兒，這些疾病可累及全身多個(gè)器官，癥狀嚴(yán)重且難以治愈。

Leigh 綜合征是一種嚴(yán)重的線粒體疾病，通常在嬰兒期或兒童早期發(fā)病，患者會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性神經(jīng)功能退化，包括精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、肌肉無(wú)力、呼吸困難和代謝危機(jī)。更殘酷的是，目前沒(méi)有任何有效的治療方法。大多數(shù)患兒在發(fā)病后幾年內(nèi)就會(huì)因代謝危機(jī)或呼吸衰竭而死亡。

基于多能干細(xì)胞的藥物篩選

面對(duì)Leigh 綜合征無(wú)藥可治的困境，研究團(tuán)隊(duì)采用了一種創(chuàng)新策略——基于多能干細(xì)胞的藥物篩選。

研究團(tuán)隊(duì)從 Leigh 綜合征患者身上提取了皮膚細(xì)胞，將其重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），然后將其分化為神經(jīng)前體細(xì)胞（NPC）。這些在培養(yǎng)皿中的細(xì)胞完美復(fù)刻了患者大腦中的疾病特征，尤其是線粒體功能紊亂。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)高通量藥物篩選平臺(tái)，對(duì) 5632 種已上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的“老藥”進(jìn)行大規(guī)模測(cè)試，以找到能夠糾正線粒體異常的藥物。

通過(guò)高通量篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一類特殊藥物——磷酸二酯酶 5 型抑制劑（PDE5i），能夠顯著改善 Leigh 綜合征神經(jīng)細(xì)胞的線粒體功能。

在眾多 PDE5 抑制劑中，研究團(tuán)隊(duì)最終選擇了西地那非（俗稱“偉哥”）作為重點(diǎn)研究對(duì)象，主要因?yàn)槠湓趦和蝿?dòng)脈高壓的治療中已顯示良好的安全記錄。

從細(xì)胞、動(dòng)物到人體的多層面驗(yàn)證

在患者來(lái)源的干細(xì)胞模型中，西地那非展現(xiàn)出了明確的效果——顯著改善了線粒體膜電位缺陷，恢復(fù)了神經(jīng)發(fā)育相關(guān)信號(hào)通路。在更復(fù)雜的大腦類器官模型中，西地那非治療促進(jìn)了神經(jīng)前體細(xì)胞的正常增殖和分化，改善了類器官的皮層結(jié)構(gòu)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在動(dòng)物模型中進(jìn)行了驗(yàn)證，在 Ndufs4 基因敲除的 Leigh 綜合征小鼠

模型和 SURF1 基因敲除的 Leigh 綜合征豬模型中，西地那非治療顯著改善了疾病表現(xiàn)并顯著延長(zhǎng)了壽命。

在堅(jiān)實(shí)的臨床前數(shù)據(jù)支持下，研究團(tuán)隊(duì)基于“個(gè)體化嘗試”的原則，對(duì) 6 名攜帶 MT-ATP6 基因突變的 Leigh 綜合征患者進(jìn)行了西地那非的同情用藥治療。

初步結(jié)果令人鼓舞：治療后，這 6 名患者的肌肉力量得到改善，運(yùn)動(dòng)能力顯著增強(qiáng)，并且對(duì)誘發(fā)代謝危象的應(yīng)激（例如感染）表現(xiàn)出更好的耐受性和抵抗力。這為后續(xù)開(kāi)展正式臨床試驗(yàn)提供了寶貴的依據(jù)。

西地那非為何能起作用？

西地那非原本用于治療肺動(dòng)脈高壓和男性勃起功能障礙，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制磷酸二酯酶 5 型（PDE5），提升細(xì)胞內(nèi)一種名為環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）的水平，cGMP 作為一種重要的第二信使，能夠激活下游信號(hào)通路。

該研究揭示，在 Leigh 綜合征的神經(jīng)細(xì)胞中，西地那非可能通過(guò) cGMP 激活其下游的關(guān)鍵蛋白 PRKG1，進(jìn)而調(diào)控一系列與神經(jīng)發(fā)育、能量代謝和細(xì)胞存活相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)（特別是恢復(fù)神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的 HOXA5 基因的表達(dá)），從而發(fā)揮治療作用。

罕見(jiàn)病治療的范式變革

這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)不止于發(fā)現(xiàn)了一個(gè)罕見(jiàn)病的候選藥物，它還成功展示了一條高效藥物發(fā)現(xiàn)路徑：利用患者自身的干細(xì)胞構(gòu)建疾病模型 → 進(jìn)行高通量藥物篩選 → 快速鎖定有潛力的老藥→ 加速推向臨床。

對(duì)于 Leigh 綜合征等缺乏治療方案的罕見(jiàn)病，這條路徑極大地縮短了傳統(tǒng)藥物研發(fā)長(zhǎng)達(dá)十?dāng)?shù)年的漫長(zhǎng)周期，降低了研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與成本。

實(shí)際上，西地那非本身就是藥物重定位?（Drug Repurposing，又稱為“老藥新用”）的典范，其最初是作為心血管藥物開(kāi)發(fā)的，目標(biāo)是治療心絞痛。但在臨床試驗(yàn)中，研究人員意外發(fā)現(xiàn)了其對(duì)勃起功能障礙的治療效果，于 1998 年獲批上市，從而改變了它的命運(yùn)。2005 年，其再被批準(zhǔn)用于肺動(dòng)脈高壓，開(kāi)始了在心血管領(lǐng)域的正式應(yīng)用。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)西地那非可能具有更廣泛的治療潛力，例如，有研究顯示西地那非還可降低阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

這項(xiàng)研究為 Leigh 綜合征患者帶來(lái)了新的希望。西地那非作為已上市多年的藥物，其安全性相對(duì)明確，尤其是已在兒童肺動(dòng)脈高壓患者積累了一定的使用經(jīng)驗(yàn)和安全性數(shù)據(jù)。

這項(xiàng)研究不僅為 Leigh 綜合征患者帶來(lái)了新的希望路，也為其他線粒體疾病的治療開(kāi)辟了新途徑，基于多能干細(xì)胞的藥物篩選平臺(tái)展示了巨大潛力，這種“在培養(yǎng)皿中模擬疾病”的方法，能夠快速、高效地篩選潛在的治療藥物。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00173-X