撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

糖尿病腎病（DN）是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致慢性腎臟病和慢性腎功能不全的最常見病因，足細(xì)胞損傷在 DN 發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。長期以來，DN 足細(xì)胞損傷的深層機(jī)制及其靶向干預(yù)策略一直是領(lǐng)域內(nèi)的挑戰(zhàn)。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）作為細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi) 80% 以上蛋白質(zhì)的降解，對維持細(xì)胞健康和蛋白質(zhì)質(zhì)量控制至關(guān)重要。盡管已知 UPS 功能紊亂會導(dǎo)致進(jìn)行性足細(xì)胞損傷和蛋白尿產(chǎn)生，但是對于足細(xì)胞中 UPS 系統(tǒng)的關(guān)鍵成員及其維持足細(xì)胞功能的調(diào)控機(jī)制尚缺乏系統(tǒng)研究。

2026 年 3 月 12 日，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心劉志紅院士、蔣松主任醫(yī)師作為共同通訊作者（侯慶副研究員為論文第一作者），在 Science 子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為：Acarbose ameliorates podocyte injury and glomerular lesions in diabetic nephropathy through USP46 activation的研究論文。

該研究揭示了足細(xì)胞中去泛素化酶USP46在維持著足細(xì)胞正常功能和調(diào)控高糖環(huán)境下足細(xì)胞損傷的關(guān)鍵機(jī)制；并通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃幬锇悬c(diǎn)篩選與體內(nèi)外功能驗(yàn)證，首次發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的口服降糖藥阿卡波糖，當(dāng)其給藥途徑從口服轉(zhuǎn)變?yōu)槠は伦⑸鋾r(shí)，可以靶向激活足細(xì)胞 USP46，發(fā)揮非降糖依賴性的足細(xì)胞直接保護(hù)作用，并減緩腎小球硬化和降低尿蛋白水平，延緩糖尿病腎病（DN）進(jìn)展。

該研究不僅深化了對 DN 足細(xì)胞損傷分子機(jī)制的理解，更重要的是，成功驗(yàn)證了靶向 USP46 這一新靶點(diǎn)的治療潛力，為 DN 臨床治療提供了具有前景的新手段。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先利用兩個(gè)獨(dú)立的 DN 隊(duì)列腎小球轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn) USP46 的基因表達(dá)水平與患者腎功能呈顯著正相關(guān)，與 24 小時(shí)蛋白尿水平呈顯著負(fù)相關(guān)。USP46 主要富集表達(dá)于正常腎臟足細(xì)胞，其在 DN 患者足細(xì)胞中表達(dá)量顯著下降。

為探究 USP46 病理生理功能，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了足細(xì)胞特異性 Usp46 敲除小鼠（Usp46PKO小鼠），結(jié)果發(fā)現(xiàn)該小鼠出現(xiàn)自發(fā)性白蛋白尿和輕度足突融合。此外，與高血糖的對照小鼠相比，高血糖的 Usp46PKO小鼠表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的白蛋白尿以及腎小球系膜基質(zhì)擴(kuò)張、基底膜增厚和足細(xì)胞數(shù)量丟失等典型的人類 DN 病理表型。這提示了 USP46 是維持足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的關(guān)鍵分子，也證實(shí)了高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞 USP46 表達(dá)下降是介導(dǎo)腎小球硬化和腎臟損傷發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。

體外研究發(fā)現(xiàn)，在足細(xì)胞中敲低 USP46 后，細(xì)胞內(nèi)泛素修飾蛋白大量堆積，核周區(qū)域可見顯著的蛋白聚集體形成。通過蛋白質(zhì)譜與免疫熒光鑒定，進(jìn)一步明確了這些聚集體主要為 TDP-43 蛋白。值得注意的是，這一病理特征同樣在糖尿病小鼠模型及 DN 患者腎組織足細(xì)胞中被觀察到，提示糖尿病狀態(tài)下的足細(xì)胞損傷可能具有與神經(jīng)退行性疾病類似的毒性蛋白質(zhì)病（Proteinopathy）特征。進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，在正常生理?xiàng)l件下，TDP-43 主要定位于足細(xì)胞核內(nèi)。而在 USP46 缺失或高糖環(huán)境下，TDP-43 發(fā)生明顯的胞質(zhì)異常轉(zhuǎn)位與聚集，并伴隨自噬相關(guān)蛋白 TAX1BP1 及溶酶體表達(dá)的上調(diào)。過表達(dá) USP46 則可顯著抑制高糖誘導(dǎo)的 TDP-43 胞質(zhì)異常定位與聚集，并恢復(fù) TAX1BP1 及溶酶體的正常表達(dá)水平。通過點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí) USP46 與 TDP-43 存在相互作用，在特異性地去除 TDP-43 第 97 位賴氨酸位點(diǎn)上的 K63 連接型多聚泛素化鏈后，可以維持 TDP-43 在足細(xì)胞中的正常核定位。這一發(fā)現(xiàn)揭示了 USP46 在維持足細(xì)胞蛋白穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用，并為 DN 治療提供了潛在新靶點(diǎn)。

USP46 維持足細(xì)胞功能的機(jī)制圖

為尋找靶向 USP46 的 DN 干預(yù)藥物，研究團(tuán)隊(duì)基于 USP46 發(fā)揮酶活的關(guān)鍵機(jī)制進(jìn)行了藥物篩選。因 USP46 活性依賴其與配體 WDR20 和 WDR48 的相互作用，研究團(tuán)隊(duì)特異性的針對兩者互作界面進(jìn)行了虛擬篩選，并發(fā)現(xiàn)目前經(jīng)典的口服降糖藥物——阿卡波糖可以高親和力地同時(shí)結(jié)合到 USP46 與 WDR20 和 WDR48 的激活界面。表面等離子體共振實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了阿卡波糖與 USP46 蛋白之間存在強(qiáng)結(jié)合力。體外利用阿卡波糖處理足細(xì)胞，不僅可以顯著上調(diào) USP46 蛋白水平，并可有效抑制高糖誘導(dǎo)的 TDP-43 胞質(zhì)聚集和足細(xì)胞標(biāo)志物 WT1 的下降，提示阿卡波糖具有直接改善高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷作用。

阿卡波糖作為一種臨床常用的 α-葡萄糖苷酶抑制劑類口服降糖藥，其核心作用機(jī)制是通過延緩腸道內(nèi)糖類的分解與吸收，實(shí)現(xiàn)降低餐后血糖、穩(wěn)定血糖波動的效果，尚無研究證實(shí)其具有直接的足細(xì)胞保護(hù)作用。因此，為了觀察阿卡波糖對足細(xì)胞的保護(hù)作用是否依賴于其口服后的降糖效應(yīng)，研究團(tuán)隊(duì)比較了口服和皮下注射阿卡波糖兩種方式對 db/db 小鼠血糖和腎臟病理損傷的影響。結(jié)果顯示，口服阿卡波糖雖然可以控制 db/db 小鼠血糖，但其在腎臟中的藥物分布濃度極低，無法發(fā)揮足細(xì)胞損傷保護(hù)作用；而皮下注射阿卡波糖，可以顯著提升其在腎臟中的藥物濃度，且不會影響小鼠血糖水平，并可以通過劑量依賴性的方式降低小鼠尿白蛋白尿和血清肌酐水平，改善足突融合和系膜擴(kuò)張，恢復(fù)足細(xì)胞中 USP46 和 WT1 的表達(dá)。最關(guān)鍵的是，在足細(xì)胞特異性敲除 USP46 的小鼠中，皮下注射阿卡波糖的腎臟保護(hù)作用完全消失，證明了皮下注射阿卡波糖可以通過非降糖依賴的方式，直接激活足細(xì)胞內(nèi)USP46，發(fā)揮獨(dú)立的足細(xì)胞損傷保護(hù)作用。

綜上所述，該研究首次系統(tǒng)闡釋了 USP46 維持足細(xì)胞功能和參與 DN 發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制。值得關(guān)注的是，該研究還首次驗(yàn)證了阿卡波糖可作為 USP46 激動劑，直接激活足細(xì)胞內(nèi) USP46，介導(dǎo)非降糖依賴途徑的足細(xì)胞損傷保護(hù)作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅為 DN 患者提供了腎臟保護(hù)新藥物，拓展了阿卡波糖的臨床應(yīng)用價(jià)值，并有望被應(yīng)用于其他類型慢性腎臟疾病的治療。同時(shí)，研究也證實(shí)了靶向泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）中關(guān)鍵分子可以發(fā)揮穩(wěn)定足細(xì)胞功能的作用，為開發(fā)新的靶向 USP 系統(tǒng)的腎臟疾病治療藥物提供了重要研發(fā)思路。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ads4585