撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

功能性核酸（functional nucleic acid，F(xiàn)NA）是經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的 DNA 或 RNA 分子，其功能超越了存儲(chǔ)遺傳信息，例如用于分子識(shí)別的核酸適配體（aptamer）、用于基因調(diào)控的調(diào)控元件以及用于催化作用的脫氧核酶或核酶。

盡管它們?cè)诨瘜W(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和材料科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域具有巨大潛力，但由于核苷酸序列空間龐大，F(xiàn)NA 的設(shè)計(jì)仍是一項(xiàng)艱巨挑戰(zhàn)。蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)得益于完善的序列-結(jié)構(gòu)-功能規(guī)則和豐富的 3D 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，已取得一些列重大突破，而核苷酸結(jié)構(gòu)具有高度靈活性，導(dǎo)致了其序列-結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系異常復(fù)雜，從而阻礙了 FNA 的設(shè)計(jì)。

2026 年 3 月 11 日，中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所韓達(dá)研究員、陳廣勇研究員、郭沛副研究員、裘捷中研究員作為共同通訊作者，在 Nature 子刊Nature Computational Science上發(fā)表了題為：De novo design of functional nucleic acids of aptamers 的研究論文。

該研究提出了一個(gè)名為InstructNA的新框架，其結(jié)合了核酸大語(yǔ)言模型（NA-LLM） 和高通量 SELEX（HT-SELEX）數(shù)據(jù),不依賴(lài)于難以獲得的核酸 3D 結(jié)構(gòu)信息，直接從序列中學(xué)習(xí)功能，能夠從頭設(shè)計(jì)（

de novo

傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)篩選方法，例如指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化（SELEX），雖然常用，但往往存在成本高昂、成功率低、初始文庫(kù)中序列空間不完整以及 PCR 偏向性（更傾向于擴(kuò)增效率而非功能親和力）等問(wèn)題。計(jì)算方法推動(dòng)了生物分子設(shè)計(jì)的發(fā)展，但它們?cè)诤艽蟪潭壬弦蕾?lài)于 3D 結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。盡管諸如 ESM、AlphaFold、RoseTTAFold 和 ProteinMPNN 等工具極大地促進(jìn)了蛋白質(zhì)的計(jì)算設(shè)計(jì)，但核酸領(lǐng)域的類(lèi)似發(fā)展卻因?qū)嶒?yàn)性核酸 3D 結(jié)構(gòu)的稀缺而受阻?；谏疃葘W(xué)習(xí)的模型，例如 RaptGen 和 AptaDiff，能夠在無(wú)需 3D 結(jié)構(gòu)的情況下，快速在計(jì)算機(jī)中探索廣闊的設(shè)計(jì)空間，但它們僅基于少量特定目標(biāo)的 SELEX 數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，這使得它們無(wú)法學(xué)習(xí)到捕捉全面序列-功能關(guān)系所需的豐富語(yǔ)義。

大量基于生物序列訓(xùn)練的大語(yǔ)言模型（LLM）徹底改變了蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的范式，但其在核酸設(shè)計(jì)中的應(yīng)用仍處于探索階段。近期，有少量核酸大語(yǔ)言模型（NA-LLM）被報(bào)道，這激勵(lì)了研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)能夠指導(dǎo) NA-LLM 生成功能更優(yōu) FNA 序列的方法。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了InstructNA，這是一個(gè)利用先進(jìn)的核酸大語(yǔ)言模型（NA-LLM）和高通量指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化（HT-SELEX）數(shù)據(jù)進(jìn)行從頭生成設(shè)計(jì)功能性核酸（FNA）的框架。

InstructNA 具有兩個(gè)顯著能力，首先，研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)用 HT-SELEX 數(shù)據(jù)對(duì)現(xiàn)有的 NA-LLM 進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，從而生成一個(gè)虛擬庫(kù)，用于生成在物理篩選中常被忽略的更優(yōu) FNA 序列。其次，為了迭代優(yōu)化 FNA 設(shè)計(jì)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了 HC-HEBO（爬山-異方差演化貝葉斯優(yōu)化）算法，該算法能夠在連續(xù)潛在空間中實(shí)現(xiàn) FNA 的定向進(jìn)化。通過(guò)建立一個(gè)生成-評(píng)估閉環(huán)系統(tǒng)，計(jì)算機(jī)模擬和體外數(shù)據(jù)反復(fù)優(yōu)化 FNA 功能的替代函數(shù)，指導(dǎo)逐步優(yōu)化序列的生成。

研究團(tuán)隊(duì)證明了 InstructNA 能夠?qū)W習(xí)功能核酸（FNA）的語(yǔ)義豐富、功能相關(guān)且穩(wěn)健的表征，生成的核酸適配體序列對(duì)轉(zhuǎn)錄因子（TF）的結(jié)合特異性高于現(xiàn)有的最先進(jìn)模型。

與傳統(tǒng)的 HT-SELEX 相比，InstructNA 為兩種蛋白質(zhì)靶點(diǎn) LOX1 和 CXCL5 分別生成了親和力高出 100% 和 200% 的強(qiáng)結(jié)合核酸適配體，且與原始 HT-SELEX 核酸適配體的序列相似度低至 38%，這表明了 InstructNA 能夠探索全新的序列空間，而非簡(jiǎn)單模仿。

InstructNA 的高效性、穩(wěn)健性和廣泛實(shí)用性表明了核酸語(yǔ)言模型（NA-LLM）的顯著能力，特別是當(dāng)與 HT-SELEX 集成時(shí)，能夠推動(dòng) FNA 設(shè)計(jì)領(lǐng)域的發(fā)展。這種協(xié)同作用為開(kāi)發(fā)基于 FNA 的分子工具以應(yīng)用于廣泛領(lǐng)域開(kāi)辟了道路。

總的來(lái)說(shuō)，InstructNA的高效性、穩(wěn)健性和廣泛實(shí)用性表明了核酸語(yǔ)言模型（NA-LLM）的顯著能力，特別是當(dāng)與 HT-SELEX 集成時(shí)，能夠推動(dòng) FNA 設(shè)計(jì)領(lǐng)域的發(fā)展，將 FNA 設(shè)計(jì)從依賴(lài)耗時(shí)費(fèi)力的實(shí)驗(yàn)篩選，轉(zhuǎn)向了以計(jì)算預(yù)測(cè)為主導(dǎo)、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證為輔的更高效范式，還能夠發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法可能遺漏的、結(jié)構(gòu)新穎且功能更優(yōu)的候選分子，從而為開(kāi)發(fā)用于診斷、治療的各種 FNA 分子工具開(kāi)辟了新道路。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43588-026-00965-3