在我們的細(xì)胞核中，DNA雖然受到嚴(yán)密包裹與保護(hù)，但這種保護(hù)并非絕對(duì)。無(wú)論是正常代謝過(guò)程產(chǎn)生的副產(chǎn)物，還是外界的輻射和化學(xué)物質(zhì)等壓力，都可能對(duì)DNA造成損傷。細(xì)胞依賴一整套精密的DNA修復(fù)系統(tǒng)來(lái)應(yīng)對(duì)這些威脅，一旦修復(fù)機(jī)制失效，積累的DNA損傷便會(huì)破壞細(xì)胞功能，并與癌癥、衰老及多種退行性疾病密切相關(guān)。

其中一種毒性極高的DNA損傷形式被稱為DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)（DNA-protein cross-links），即蛋白質(zhì)異常附著在DNA上，直接阻斷DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄等關(guān)鍵過(guò)程。DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)可能由飲酒、接觸甲醛或其他醛類物質(zhì)引起，也可能源于DNA復(fù)制和修復(fù)相關(guān)酶的錯(cuò)誤。如果不能及時(shí)清除，DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)會(huì)在細(xì)胞分裂時(shí)引發(fā)嚴(yán)重差錯(cuò)，威脅基因組穩(wěn)定性。

SPRTN是一種能清除DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)的關(guān)鍵酶。它通過(guò)切割交聯(lián)中的蛋白部分，使DNA功能恢復(fù)正常。當(dāng)突變導(dǎo)致SPRTN失活，個(gè)體可能患上一種罕見的遺傳病——Ruijs-Aalfs綜合征。這類患者往往在青少年時(shí)期就出現(xiàn)骨骼異常，并伴隨早發(fā)性肝癌和早衰癥狀。不過(guò)，這種疾病的根本機(jī)制一直不清晰，并且缺乏特異性療法。

在一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)》期刊的最新研究中，法蘭克福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)終于系統(tǒng)性揭開了這一疾病的關(guān)鍵機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，SPRTN的功能缺失，后果遠(yuǎn)不止于細(xì)胞核內(nèi)DNA損傷的堆積。受損的DNA會(huì)從細(xì)胞核“泄漏”到細(xì)胞質(zhì)中，從而觸發(fā)一連串災(zāi)難性的反應(yīng)。這項(xiàng)研究揭示了DNA修復(fù)缺陷與免疫驅(qū)動(dòng)的炎癥性疾病之間的全新聯(lián)系，并且指明了通過(guò)靶向先天免疫信號(hào)通路治療Ruijs-Aalfs綜合征的潛在策略。

研究團(tuán)隊(duì)首先在細(xì)胞分析中發(fā)現(xiàn)，SPRTN酶的作用并不限于DNA復(fù)制階段。在細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中，SPRTN同樣參與清除DNA-蛋白交聯(lián)。因此缺乏功能性SPRTN時(shí)，這些損傷會(huì)在細(xì)胞分裂中持續(xù)存在，導(dǎo)致染色體分離缺陷，并形成含有受損DNA和DNA-蛋白交聯(lián)的微核。

▲根據(jù)細(xì)胞分析，修復(fù)酶SPRTN的功能缺失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞分裂出現(xiàn)致命錯(cuò)誤（圖片來(lái)源：Institute of Biochemistry II, Goethe University Frankfurt；參考資料[2]）

這些結(jié)構(gòu)異常的微核并不穩(wěn)定，當(dāng)微核破裂時(shí)，DNA就從細(xì)胞核“泄漏”到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。正常情況下，細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)DNA往往意味著病毒或細(xì)菌入侵，或與異常細(xì)胞狀態(tài)相關(guān)，因此被視作一種危險(xiǎn)信號(hào)。cGAS-STING通路能夠感知這些錯(cuò)位的DNA，從而激活先天免疫反應(yīng)，觸發(fā)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)。

為了評(píng)估該反應(yīng)的生理影響，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種攜帶Ruijs-Aalfs綜合征相關(guān)SPRTN突變的小鼠模型。這些小鼠體內(nèi)積累了大量未修復(fù)的DNA-蛋白交聯(lián)和微核，表現(xiàn)出強(qiáng)烈的先天免疫激活。許多小鼠在早期死亡，幸存?zhèn)€體則表現(xiàn)出一系列早衰特征，包括體型偏小、顱面畸形、脂肪代謝障礙、毛發(fā)過(guò)早變白等，其中部分異常在胚胎發(fā)育階段便已顯現(xiàn)。

當(dāng)研究人員通過(guò)遺傳學(xué)或藥理學(xué)手段，從早期發(fā)育階段開始抑制cGAS-STING通路，小鼠的胚胎致死率明顯降低，早衰相關(guān)癥狀也得到改善。這一結(jié)果表明，在SPRTN缺失時(shí)，持續(xù)的先天免疫激活在疾病發(fā)生和進(jìn)展中起著核心作用。

▲DNA-蛋白交聯(lián)驅(qū)動(dòng)cGAS-STING通路介導(dǎo)的過(guò)早衰老（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

綜上，這項(xiàng)研究揭示了一條全新的生物學(xué)聯(lián)系：DNA修復(fù)失敗不僅會(huì)破壞基因組穩(wěn)定性，還可能通過(guò)異常激活免疫系統(tǒng)，引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響個(gè)體健康與壽命。通過(guò)對(duì)這一罕見遺傳病機(jī)制的深入解析，研究為理解DNA損傷、免疫反應(yīng)與衰老之間的關(guān)系提供了關(guān)鍵線索，也為相關(guān)罕見病的治療指出了潛在方向。

參考資料：

[1] Ines Tomaskovic et al, DNA-protein cross-links promote cGAS-STING–driven premature aging and embryonic lethality, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adx9445

[2] A broken DNA repair tool accelerates aging. Retrieved on Feb 3rd, 2026 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1114755

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