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來源丨醫(yī)師報腫瘤頻道、iNature

盡管外泌體作為跨越生物屏障的藥物載體前景廣闊，但其在無創(chuàng)眼后段遞送方面的應(yīng)用仍待深入探索。

2026年3月27日，沈陽藥科大學(xué)張宇獨立通訊在Science Advances 在線發(fā)表題為“Harnessing semen-derived exosomes for noninvasive fundus drug delivery: A paradigm for exosome-based ocular fundus therapeutics”的研究論文。該研究證明，精液來源外泌體（SEVs）憑借其表達的表皮生長因子介導(dǎo)可逆性緊密連接破壞，從而有效穿透眼部屏障。SEVs通過角膜和結(jié)膜雙途徑抵達眼后段。基于此，作者構(gòu)建了FA-SEVs@CMG滴眼液：通過對SEVs進行葉酸（FA）修飾，并使其負(fù)載由碳點、二氧化錳和葡萄糖氧化酶組成的納米酶系統(tǒng)（CMG）。

該滴眼液利用SEVs優(yōu)異的穿透能力與FA的靶向效應(yīng)，增強對視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）細胞的藥物遞送。內(nèi)化的CMG可誘導(dǎo)強烈的氧化應(yīng)激，破壞自噬-凋亡平衡，進而觸發(fā)RB細胞自我毀滅。體內(nèi)實驗表明，F(xiàn)A-SEVs@CMG能有效抑制RB生長，同時保留視網(wǎng)膜功能。本研究首次建立了基于SEV的無創(chuàng)眼后段遞送平臺，為治療眼后段疾病提供了變革性策略。

視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）是兒童中最常見的眼內(nèi)惡性腫瘤，因其位于視網(wǎng)膜內(nèi)且眼組織結(jié)構(gòu)精細，治療面臨重大挑戰(zhàn)。目前的主要治療方式，包括玻璃體內(nèi)注射、放射治療、冷凍治療和全身化學(xué)治療，常導(dǎo)致嚴(yán)重的眼部結(jié)構(gòu)損傷和全身毒性。此外，有眼外擴散風(fēng)險的患者常需行眼球摘除術(shù)，導(dǎo)致永久性視力喪失。這些局限性凸顯了對非侵入性、靶向治療方法的迫切需求，以期在有效將藥物遞送至眼后段的同時，最大限度地減少附帶損傷。

眼后段受到一系列復(fù)雜生物屏障的保護，包括血-視網(wǎng)膜屏障和角膜上皮，這些屏障嚴(yán)重限制了治療藥物的滲透。然而，眼前段和后段相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜生物屏障極大地阻礙了非侵入性眼后段藥物遞送的效率。雖然納米顆粒、細胞穿膜肽及其他載體已被探索作為潛在的遞送系統(tǒng)，但其較低的載藥量、較差的選擇性和全身毒性阻礙了其臨床轉(zhuǎn)化。相比之下，外泌體——細胞自然分泌的納米級細胞外囊泡——因其良好的生物相容性、低免疫原性及跨越生物屏障的能力，已成為有前景的藥物遞送候選載體。然而，目前基于外泌體的藥物遞送研究主要集中于注射方法，其非侵入性遞送的潛力在很大程度上尚未得到探索。

外泌體通常攜帶反映其親本細胞特征的蛋白質(zhì)譜。不同細胞來源的外泌體其獨特的表面蛋白組成進一步?jīng)Q定了其多樣的功能特性。值得注意的是，精液來源的外泌體（SEVs）存在于精液中，起源于附睪和前列腺，其進化功能是促進精子穿透女性生殖道。這一過程由特定的蛋白質(zhì)介導(dǎo)，如簇集蛋白、前列腺素D合成酶（PTGDS）和頂體囊泡蛋白1（ACRV1）。這些蛋白質(zhì)使SEVs能夠穿越強大的生物屏障，提示SEVs可能具有利于穿透眼部屏障的固有特性。這種獨特能力使SEVs成為一種有前景的載體，可用于向眼后段進行非侵入性藥物遞送。

模式流程圖（圖片源自Science Advances ）

與此同時，具有過氧化物酶（POD）樣活性的碳點（CDs）的開發(fā)為局部癌癥治療開辟了新的途徑。CDs能夠響應(yīng)腫瘤微環(huán)境（TME）中特征性的過氧化氫（H?O?）水平升高而產(chǎn)生活性氧（ROS），提供了一種靶向誘導(dǎo)癌細胞死亡同時保護健康組織的方法。然而，CDs的治療效果常受限于TME內(nèi)高水平的谷胱甘肽（GSH；1至10 × 10?3 M）和有限的H?O?濃度（0.1至1 × 10?3 M）。為克服這些挑戰(zhàn)，作者設(shè)計了一種納米酶系統(tǒng)CMG，該系統(tǒng)由具有FeN?S結(jié)構(gòu)的CDs、二氧化錳（MnO?）納米酶和葡萄糖氧化酶（Gox）組成。該系統(tǒng)可通過連續(xù)作用增強抗腫瘤療效：MnO?消耗TME中過表達的GSH，而Gox催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為H?O?，協(xié)同放大CDs的POD樣活性，從而增強化學(xué)動力學(xué)治療效果。

在本研究中，作者證明與傳統(tǒng)的細胞來源外泌體和細胞穿膜肽修飾的脂質(zhì)體相比，SEVs表現(xiàn)出更優(yōu)越的眼后段遞送效率。這種增強的遞送作用是由SEVs獨特的蛋白質(zhì)組成促進上皮屏障中緊密連接（TJs）的瞬時開放所介導(dǎo)的?；谶@一發(fā)現(xiàn)，作者通過用葉酸（FA）修飾SEVs并封裝CMG納米酶系統(tǒng)，開發(fā)了一種滴眼劑制劑FA-SEVs@CMG。FA-SEVs@CMG利用SEVs賦予的優(yōu)異穿透能力和FA的靶向效應(yīng)，顯著增強了向RB細胞的藥物遞送。一旦被內(nèi)化，CMG系統(tǒng)會誘導(dǎo)強烈的氧化應(yīng)激，使自噬從細胞穩(wěn)態(tài)保護者轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎劳龅姆糯笃?，并激活外源性凋亡途徑，最終導(dǎo)致RB細胞自我毀滅。在RB模型小鼠中的體內(nèi)研究表明，F(xiàn)A-SEVs@CMG能有效抑制腫瘤生長，同時保留視網(wǎng)膜功能，凸顯了SEVs作為一種非侵入性、保護視力的治療策略的潛力。此外，該制劑可通過熒光成像實時監(jiān)測腫瘤大小，為治療評估提供了有價值的工具。通過利用SEVs的獨特性質(zhì)，本研究不僅推動了眼部藥物遞送領(lǐng)域的發(fā)展，也為開發(fā)其他眼后段疾病的非侵入性療法提供了藍圖。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw7275