在十大科研經(jīng)典通路中，JAK - STAT 信號(hào)通路是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的核心機(jī)制之一。它主要負(fù)責(zé)介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子（如干擾素、白細(xì)胞介素等）的響應(yīng)，調(diào)控基因表達(dá)，從而影響細(xì)胞的生長、分化、代謝、免疫反應(yīng)和炎癥等過程。點(diǎn)此解鎖促銷福利

自 1992 年被發(fā)現(xiàn)以來，它已經(jīng)成為生命科學(xué)領(lǐng)域的重要組成部分。過去 30 多年，科學(xué)家們圍繞這一通路發(fā)表了超過 1.5 萬篇論文，其中中國學(xué)者在 JAK - STAT 信號(hào)通路的研究中貢獻(xiàn)了重要力量。

1994 年：中國學(xué)者參與了 STAT3 的發(fā)現(xiàn)工作。STAT3 是響應(yīng) IL-6 等細(xì)胞因子的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其激活對(duì)于多種細(xì)胞的增殖和存活至關(guān)重要。

1995 年：中國學(xué)者對(duì) STAT5 的功能進(jìn)行了深入研究，揭示了 STAT5 在細(xì)胞增殖、分化和免疫調(diào)節(jié)中的作用，特別是在造血干細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的功能。

2007 年：中國學(xué)者研究了 STATs 在細(xì)胞核中的功能和調(diào)控。

2017 年：中國學(xué)者對(duì) IFN - I 作為癌癥免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑的重要性進(jìn)行了綜述。

2022 年：中國學(xué)者進(jìn)一步研究了 JAK 抑制劑在治療自身免疫性疾病中的應(yīng)用等等。

JAK - STAT 通路究竟是什么，如何設(shè)計(jì)到課題內(nèi)呢？本文梳理 JAK - STAT 通路四大問題，幫你全面了解經(jīng)典通路，并設(shè)計(jì)到課題內(nèi)。

JAK - STAT 通路究竟是什么？

目前已證實(shí)，JAK - STAT 通路是一種進(jìn)化上保守的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，負(fù)責(zé)將細(xì)胞外的化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，完成調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄水平的目的。

JAK - STAT 通路「全家福」包括 50 多個(gè)配體（如干擾素、白介素、生長因子等）、30 多個(gè)受體、4 個(gè) Janus 激酶 JAK 以及 6 個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 STAT 蛋白。

激活 JAK - STAT 信號(hào)通路的細(xì)胞因子及其它蛋白受體（源自文獻(xiàn)：doi: 10.3389 / fbioe.2023.1110765）

JAK - STAT 通路如何激活與負(fù)調(diào)控？

經(jīng)典 JAK - STAT 信號(hào)通路的激活主要包括以下五步：

1

細(xì)胞因子與受體結(jié)合，引發(fā)受體二聚化；

2

JAK 激酶被激活，對(duì)受體酪氨酸殘基進(jìn)行磷酸化，形成 STAT 停靠位點(diǎn)；

3

在?？课稽c(diǎn)，STAT 被 JAK 磷酸化，并結(jié)合到磷酸化的受體上；

4

進(jìn)一步磷酸化后 STSA 與受體解離，通過 SH2 結(jié)構(gòu)域 - 磷酸酪氨酸相互作用形成同源二聚體或異源二聚體；

5

STAT 二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，并結(jié)合到特定的 DNA 序列，調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄，引發(fā)細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)，如炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、免疫調(diào)控等。

JAK - STAT 通路激活與負(fù)調(diào)控機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1186/s12943-023-01929-1）

JAK - STAT 通路與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系如何？

多種細(xì)胞因子與 JAK - STAT 信號(hào)通路相互作用，在免疫細(xì)胞分化、發(fā)育中發(fā)揮重要作用。干擾素 IFN 和白介素 IL-12 通過 STAT1 和 STAT4 驅(qū)動(dòng) T-bet 基因表達(dá)，調(diào)控 Th1 細(xì)胞分化。IL-4 通過 STAT6 上調(diào) GATA3 基因表達(dá)，進(jìn)而激活 Th2 細(xì)胞分化。IL-6 和 TGF 在 Th17 細(xì)胞分化中發(fā)揮重要作用。

不同細(xì)胞因子刺激 JAK - STAT 信號(hào)通路在免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮復(fù)雜的功能。如干擾素觸發(fā) STAT 信號(hào)，識(shí)別癌細(xì)胞，IL-6-STAT3 信號(hào)觸發(fā)免疫逃逸。JAK - STAT 信號(hào)通路通過響應(yīng) IL-2、IL-15、IFN 等，誘導(dǎo) NK 細(xì)胞活化，驅(qū)動(dòng)抗腫瘤免疫監(jiān)視。JAK - STAT 信號(hào)通路與多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，如 IL-6 誘導(dǎo) STAT3 磷酸化，上調(diào) Th17 細(xì)胞的分化，從而促進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。

JAK - STAT 信號(hào)通路與免疫調(diào)節(jié)（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/s41392-023-01468-7）

JAK - STAT 如何成為靶向治療的「三頭六臂」？

JAK - STAT 信號(hào)通路已成為癌癥和自身免疫性疾病藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)。在癌癥治療中，靶向 JAK - STAT 通路，可以抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、血管生成，在自身免疫性疾病中，它們可以減輕炎癥和免疫細(xì)胞的異?；罨８鶕?jù)其影響信號(hào)傳導(dǎo)過程的作用機(jī)制，主要有細(xì)胞因子或受體抗體、JAK 抑制劑、STAT 抑制劑等 3 類，其他如多肽抑制劑、寡核苷酸、小干擾 RNA 等。

如前文所述，大多數(shù)細(xì)胞因子參與了 JAK - STAT 信號(hào)通路，因此靶向特定細(xì)胞因子或其受體，阻斷其與 JAK - STAT 通路的相互作用，抑制相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)，已用于多種疾病的治療干預(yù)措施。種類有工程重組細(xì)胞因子、細(xì)胞因子或受體抗體，目前有一種新型藥物正在開發(fā)中，可提高細(xì)胞因子「有效載荷」，即細(xì)胞因子 - 抗體融合物。

靶向 JAK - STAT 通路治療策略（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/s41392-021-00791-1）

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內(nèi)容策劃：沈佳鈺

內(nèi)容審核：周育紅

題圖來源：圖蟲創(chuàng)意

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