撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞療法受到 on-target off-tumor 毒性（即靶向了健康組織中少量表達的腫瘤相關抗原）以及由于慢性抗原暴露導致的 T 細胞耗竭的限制。

包含小分子控制的“開啟”開關（on-switch）和“關閉”開關（off-switch）的 CAR 結(jié)構能夠增強安全性和治療效果，然而，這類 CAR 結(jié)構的設計條件苛刻，需要滿足以下多個要求——最好源自人體自身蛋白，以避免被免疫系統(tǒng)識別為“外來物”而遭到清除，影響 CAR-T 細胞的長期存活；能夠響應特定小分子藥物（這些小分子藥物是非免疫抑制的，不會干擾 CAR-T 細胞自身功能；最好是已獲批上市的成熟藥物，安全性已知；且具有良好的藥代動力學，既不能太快，否則需要頻繁給藥，也不能太慢，否則開關信號太耗時）。

2026 年 2 月 19 日，瑞士洛桑大學的研究人員在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上發(fā)表了題為：Drug-controlled CAR T cells through the regulation of cell–cell interactions 的研究論文。

該研究通過理性蛋白質(zhì)設計和文庫篩選，生成了一種源自人類的穩(wěn)定的蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用（PPI），其可被臨床批準的藥物維奈托克（Venetoclax）有效破壞。在此基礎上開發(fā)了藥物調(diào)控的關閉開關型蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（drug-regulated off-switch PPI，簡稱為 DROP）-CAR結(jié)構，DROP-CAR-T 細胞可在維奈托克作用下降低與腫瘤細胞的結(jié)合，從而在體外和體內(nèi)實現(xiàn)對 DROP-CAR-T 細胞活性的穩(wěn)健且精確的控制，具有強大的臨床轉(zhuǎn)化前景。

CAR-T 細胞療法在相當一部分患有某些 B 細胞惡性腫瘤的患者中實現(xiàn)了持久且完全的緩解，但復發(fā)問題仍很棘手。此外，將此類成果推廣至占癌癥大多數(shù)的實體瘤中，仍是一項重大挑戰(zhàn)。

實際上，針對實體瘤抗原的 CAR-T 細胞在靶向腫瘤的同時，由于這些抗原在健康組織中也普遍存在（少數(shù)例外），其對健康組織的 on-target off-tumor 毒性在一開始就是個安全問題。此外，隨著更多 T 細胞聯(lián)合工程策略和聯(lián)合療法的實施，以應對腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制障礙，CAR 療法的毒副作用風險和發(fā)生率可能會增加。

目前在臨床上使用的大多是第二代 CAR，由抗原結(jié)合部分（scFv）與鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)以及一個共刺激受體和 CD3ζ 的胞內(nèi)結(jié)構域融合而成。第二代 CAR 的局限性包括：1）長期抗原暴露會使工程改造的 T 細胞耗竭；2）對健康組織的靶向反應可能會導致毒性；3）在高抗原密度或腫瘤負荷情況下過度反應可能會引發(fā)諸如細胞因子釋放綜合征等不良事件。

為了提高基于第二代 CAR 的細胞療法的安全性，人們開發(fā)了多種方法。例如引入開關，激活開關，就會消除 CAR-T 細；或者使用親和力較弱的 scFv，使第二代 CAR 對健康組織中可能存在的低水平的腫瘤抗原密度無響應，但這也可能因腫瘤細胞上表達水平的不均一性而限制其療效。

通過小分子給藥實現(xiàn)對 T 細胞活性水平進行遠程控制的“開啟”開關和“關閉”開關 CAR 設計，代表了一種平衡功能與安全性的有前景的策略。盡管該領域已取得顯著進展，但基于人類來源的結(jié)構域（降低免疫原性）且對臨床獲批的小分子藥物有響應的開關設計，仍十分罕見，且現(xiàn)有的設計也存在局限性。因此，有必要開發(fā)由其他臨床獲批的小分子藥物控制的新型開關設計。

在這項最新研究中，研究團隊通過理性蛋白質(zhì)設計和文庫篩選，生成了一種源自人類的穩(wěn)定的蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用（PPI），其可被臨床批準的藥物維奈托克（Venetoclax）有效破壞。研究團隊將這些成分整合到了藥物調(diào)控的關閉開關型蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（drug-regulated off-switch PPI，簡稱為 DROP）-CAR設計中，其中包括一個通過 PPI 非共價結(jié)合受體（R）域的跨膜信號（S）鏈。

DROP-CAR能夠?qū)崿F(xiàn)劑量依賴性的腫瘤靶向單鏈可變片段（scFv）釋放，從而降低 T 細胞與腫瘤細胞的結(jié)合。此外，研究團隊還展示了由不同小分子控制的雙 DROP-CAR的概念驗證，以及能夠?qū)崿F(xiàn) STAT3 信號轉(zhuǎn)導的邏輯門控合成受體的概念驗證。研究團隊進一步展示了DROP-CAR-T 細胞在體外和體內(nèi)的功能，通過小分子藥物破壞蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）可消除細胞間接觸，從而在體外和體內(nèi)實現(xiàn)對 DROP-CAR-T 細胞活性的穩(wěn)健且精確的控制，具有強大的臨床轉(zhuǎn)化前景。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02152-x