“同志，你是誰？”

有人看著相伴四十年的妻子，客氣地問出這句話。

“我找不到家了?！?/p>

有人站在住了幾十年的小區(qū)里，卻認(rèn)不出自己家的那一扇門。

“你是哪個(gè)班的？”

教了三年的學(xué)生站在面前，老教師卻只剩一臉困惑。

這些場景是全球數(shù)千萬家庭正在經(jīng)歷的現(xiàn)實(shí)。

癡呆癥，全球第七大死因

根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，2021 年全球約有 5700萬癡呆癥患者，每年新增病例約 1000 萬例。其中，阿爾茨海默病是最常見的類型，占所有癡呆病例的 60%—70%。

在醫(yī)學(xué)界，阿爾茨海默病常被形象地稱為“大腦中的橡皮擦”。它抹去的不僅僅是記憶，同時(shí)也在一點(diǎn)點(diǎn)擦除一個(gè)人原本完整的生活軌跡。

患者最初往往只是出現(xiàn)了一些看似普通的小變化：記憶力下降、說話時(shí)突然找不到詞、熟悉的路線變得陌生。但隨著時(shí)間推移，判斷力逐漸下降、情緒淡漠，甚至無法獨(dú)立完成穿衣、進(jìn)食等基本生活活動(dòng)。一些人還會(huì)出現(xiàn)情緒失控、攻擊行為或哭笑無常。

到了晚期，他們往往像孩子一樣需要全天候照護(hù)。

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癡呆癥目前已成為全球第七大死因，也是老年人失去獨(dú)立生活能力、需要長期依賴他人照護(hù)的主要原因之一。

更殘酷的，是對(duì)家人來說熟悉的父母或伴侶仿佛在一點(diǎn)點(diǎn)消失。照護(hù)這樣的患者，意味著長期而沉重的負(fù)擔(dān)——時(shí)間、金錢和精力都在被持續(xù)消耗。許多照護(hù)者不得不減少工作時(shí)間，甚至辭職，全職承擔(dān)護(hù)理責(zé)任，在長期壓力中身心俱疲。

正因如此，幾十年來，醫(yī)學(xué)界一直在尋找能夠阻止這塊“大腦橡皮擦”的方法。

不過，最近一項(xiàng)發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS)上的研究給這種看似無解的疾病帶來了一點(diǎn)新的想象空間。研究人員提出，也許一種非常簡單的方式——特定頻率的聲音刺激，就可能影響阿爾茨海默病的大腦變化。

給大腦來點(diǎn)“聲音”

基于此前在嚙齒動(dòng)物中的研究，40 赫茲的物理刺激被認(rèn)為可能影響阿爾茨海默病相關(guān)的病理變化。但由于小鼠與人類大腦結(jié)構(gòu)差異較大，這種方法在進(jìn)入臨床應(yīng)用之前，需要在更接近人類的大腦模型中驗(yàn)證。

在這項(xiàng)最新研究中，科學(xué)家選擇了老年恒河猴作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。這些猴子的年齡在 26 到 31 歲之間，相當(dāng)于人類的高齡階段。更重要的是，恒河猴在自然衰老過程中，本身就會(huì)逐漸出現(xiàn)與阿爾茨海默病相似的病理特征，例如 β 淀粉樣蛋白斑塊的沉積以及 Tau 蛋白的異常變化。因此，在神經(jīng)退行性疾病研究中，老年靈長類動(dòng)物往往被認(rèn)為比基因改造小鼠更具有參考價(jià)值。

如果一種干預(yù)方法不僅在小鼠模型中有效，還能在恒河猴的大腦中產(chǎn)生類似效果，那么它距離真正應(yīng)用于人類治療，就更近了一步。

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在實(shí)驗(yàn)中，研究人員讓這些猴子每天接受一次40 赫茲的聽覺刺激，連續(xù) 7 天。結(jié)果顯示，僅 7 天刺激后，猴子腦脊液中的β 淀粉樣蛋白（Aβ）水平迅速增加了兩倍。研究人員推測，這并不是病情加重的信號(hào)，而是可能意味著原本沉積在大腦中的 Aβ 被沖刷進(jìn)腦脊液，進(jìn)入了清除過程。

不僅如此，這種變化也沒有在刺激結(jié)束后迅速消失。后續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，Aβ 水平的升高持續(xù)了超過 5 周。

不過，這種刺激對(duì)另一種關(guān)鍵蛋白——Tau 蛋白，并沒有產(chǎn)生明顯影響，這可能是因?yàn)樵诤镒哟竽X中 Tau 蛋白的變化本身就十分微弱的緣故。

綜合這些結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)推測，40 赫茲的聽覺刺激可能通過促進(jìn)腦脊液循環(huán)和“類淋巴系統(tǒng)”的清除功能，加速大腦代謝廢物的排出，其中就包括阿爾茨海默病相關(guān)的淀粉樣蛋白。

這項(xiàng)研究首次在靈長類動(dòng)物中證明：40 赫茲聲音刺激能夠長期改變大腦中 Aβ 的代謝過程，因此有潛力成為一種非侵入性的治療思路。

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之所以把目光集中在 β 淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau 蛋白，是因?yàn)樗鼈儽徽J(rèn)為是阿爾茨海默病最典型的兩種病理變化。

在健康大腦中，Aβ 是神經(jīng)細(xì)胞代謝產(chǎn)生的蛋白片段，通常會(huì)被及時(shí)清除。但在阿爾茨海默病患者體內(nèi)，這些蛋白會(huì)逐漸聚集形成淀粉樣斑塊，干擾神經(jīng)元之間的信號(hào)傳遞，并誘發(fā)炎癥反應(yīng)。而 Tau 蛋白則在神經(jīng)元內(nèi)部發(fā)生異常磷酸化，纏結(jié)成神經(jīng)纖維纏結(jié)。

因此，許多治療策略都圍繞一個(gè)核心目標(biāo)展開：減少 Aβ和Tau的產(chǎn)生，或加速它們從大腦中被清除。

但治療阿爾茨海默病，真的只是清除這些“大腦垃圾”這么簡單嗎？

清除大腦垃圾就夠了嗎？

答案恐怕沒有那么樂觀。

越來越多的研究表明，阿爾茨海默病并不是由單一問題引起的。相反，它更像是多條生物學(xué)通路同時(shí)失控的連鎖反應(yīng)。

首先，是人們最熟悉的兩種異常蛋白。在患者的大腦中，β 淀粉樣蛋白和Tau 蛋白形成的病理變化會(huì)共同破壞神經(jīng)元之間的連接，使信息傳遞變得越來越困難。

與此同時(shí)，大腦中的免疫系統(tǒng)也會(huì)開始幫倒忙。原本負(fù)責(zé)清洗代謝廢物的小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入一種過度激活狀態(tài)，釋放出大量炎癥信號(hào)，不僅沒能解決問題，反而誤傷了周圍的一批神經(jīng)元。

2021年全球約有5700萬癡呆癥患者

此外，大腦的代謝系統(tǒng)也會(huì)出現(xiàn)紊亂。有研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的大腦對(duì)于葡萄糖的利用效率明顯下降，因此，患者的大腦神經(jīng)元不僅受到異常蛋白的影響，還可能長期處于一種吃不飽的狀況。因此有學(xué)者將這種疾病形象地稱為“3 型糖尿病”。

正因?yàn)榇嬖谥@樣的多重機(jī)制，目前針對(duì)單一靶點(diǎn)的治療往往效果有限。

近年來，一些針對(duì) β 淀粉樣蛋白的抗體藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床并獲得批準(zhǔn)，它們的確能夠減少大腦中的淀粉樣蛋白沉積。但從臨床結(jié)果來看，這類藥物往往只能減緩疾病進(jìn)展的速度，卻很難真正逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的神經(jīng)損傷。

阿爾茨海默病的治療，不僅僅需要清理垃圾，更需要同時(shí)修復(fù)大腦的多條生物通路。

一些其他的相關(guān)研究，也已經(jīng)開始將目光投向代謝通路改善。例如，一項(xiàng)發(fā)表在期刊《細(xì)胞報(bào)告醫(yī)學(xué)》（Cell Reports Medicine）上的研究就把目光投向了細(xì)胞代謝系統(tǒng)，希望通過調(diào)節(jié) NAD?等關(guān)鍵分子，改善神經(jīng)元的能量狀態(tài)和細(xì)胞修復(fù)能力。

當(dāng)然，這些研究距離真正的臨床治療仍然有很長的路要走。

“預(yù)防”更現(xiàn)實(shí)

如果說治療阿爾茨海默病仍然困難重重，那么在目前的醫(yī)學(xué)共識(shí)中，有一點(diǎn)卻越來越明確：預(yù)防可能比治療更現(xiàn)實(shí)。

過去十多年，大量研究逐漸發(fā)現(xiàn)，一些看似普通的健康因素，其實(shí)與癡呆風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。

一個(gè)重要因素是血脂異常。長期較高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL）不僅會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，也與阿爾茨海默病的發(fā)生有關(guān)。

另一個(gè)常被忽視的風(fēng)險(xiǎn)因素是感官功能下降，尤其是聽力和視力。研究發(fā)現(xiàn)，長期未矯正的聽力或視力損失，會(huì)明顯增加癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這可能與大腦感官輸入減少、社交活動(dòng)下降以及認(rèn)知刺激不足有關(guān)。

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除了這些具體風(fēng)險(xiǎn)因素，生活方式同樣在阿爾茨海默病的預(yù)防中扮演著重要角色。

例如，地中海飲食被認(rèn)為與較低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這種飲食模式強(qiáng)調(diào)植物性食物、魚類和橄欖油，并減少高糖和高飽和脂肪食物的攝入。

與此同時(shí)，規(guī)律運(yùn)動(dòng)、保持社交活動(dòng)和持續(xù)進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練，則被認(rèn)為能夠幫助大腦維持更好的功能狀態(tài)。有氧運(yùn)動(dòng)可以改善腦部血流和代謝，而社交互動(dòng)和思考活動(dòng)則為大腦提供持續(xù)的神經(jīng)刺激。

這些措施或許無法完全阻止疾病的發(fā)生，但它們能夠在很大程度上延緩大腦衰老的速度。

參考文獻(xiàn)

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策劃制作

作者丨黎泰洛 科普創(chuàng)作者科普作家協(xié)會(huì)會(huì)員

審核丨李菁晶北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授 主任醫(yī)師 中國卒中學(xué)會(huì)卒中與營養(yǎng)專委會(huì)常委