作者：seacat

在肺癌精準(zhǔn)治療時(shí)代，很多患者都知道一個(gè)重要指標(biāo)——EGFR突變。

只要檢測(cè)到EGFR突變，很多患者就可以使用EGFR靶向藥物（EGFR-TKI），往往能獲得比傳統(tǒng)化療更好的療效。

但在臨床上醫(yī)生也發(fā)現(xiàn)：

同樣是EGFR突變患者，治療效果卻差別很大。

有的人靶向治療幾年都控制得很好，而有的人卻進(jìn)展較快。

為什么會(huì)出現(xiàn)這種差異？

廣東省人民醫(yī)院廣東省肺癌研究所的一項(xiàng)大型回顧性研究給出了新的解釋：

部分患者除了EGFR突變，還同時(shí)存在EGFR擴(kuò)增，這可能影響生存和治療效果。

1

EGFR突變和EGFR擴(kuò)增有什么區(qū)別？

很多患者聽(tīng)說(shuō)過(guò)EGFR突變，但很少聽(tīng)說(shuō)EGFR擴(kuò)增。

其實(shí)這是兩種完全不同的基因變化。

1

EGFR突變：基因結(jié)構(gòu)改變

EGFR突變是指基因序列發(fā)生變化。

最常見(jiàn)的兩種突變是：

• 19外顯子缺失（19del）
• 21外顯子L858R突變

這兩種突變占85%–90%的EGFR突變。

突變會(huì)讓癌細(xì)胞持續(xù)接收到“生長(zhǎng)信號(hào)”，導(dǎo)致腫瘤快速生長(zhǎng)。

而EGFR-TKI靶向藥物正是通過(guò)阻斷這個(gè)信號(hào)通路發(fā)揮作用。

2

EGFR擴(kuò)增：基因數(shù)量增加

EGFR擴(kuò)增則是另一種情況。

簡(jiǎn)單理解就是：

EGFR基因在細(xì)胞里復(fù)制了很多份。

基因數(shù)量變多

• EGFR蛋白表達(dá)增加
  
• 生長(zhǎng)信號(hào)被放大

研究顯示：

EGFR擴(kuò)增在5.4%–44%的非小細(xì)胞肺癌中可以出現(xiàn)，而且在EGFR突變患者中更常見(jiàn)。

這意味著有些患者會(huì)同時(shí)存在：

EGFR突變 + EGFR擴(kuò)增

2

廣東省人民醫(yī)院研究：納入781例患者

這項(xiàng)研究回顧分析了781例EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中162例合并EGFR擴(kuò)增。

所有患者：

• 均為局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌
• 一線接受EGFR-TKI單藥治療

研究重點(diǎn)分析：

EGFR擴(kuò)增是否會(huì)影響患者的生存和療效。

3

總體趨勢(shì)：EGFR擴(kuò)增患者生存更短

研究首先比較了：

EGFR突變 + EGFR擴(kuò)增單純EGFR突變兩組患者的生存情況。

結(jié)果兩組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）沒(méi)有明顯差異（擴(kuò)增15.3個(gè)月vs 無(wú)擴(kuò)增16.8個(gè)月），但中位總生存期（OS）有一定差異：

• 無(wú)EGFR擴(kuò)增患者中位OS：37.3個(gè)月
• EGFR擴(kuò)增患者中位OS：32.7個(gè)月

也就是說(shuō)：

EGFR擴(kuò)增患者總體生存期更短。

雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)差異沒(méi)有達(dá)到顯著，但已經(jīng)提示：

EGFR擴(kuò)增可能代表一種更“兇險(xiǎn)”的腫瘤類型。那么具體哪些患者合并EGFR擴(kuò)增預(yù)后較差呢？

4

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：L858R突變合并EGFR擴(kuò)增預(yù)后明顯更差

當(dāng)研究進(jìn)一步細(xì)分到不同突變類型時(shí)，一個(gè)非常重要的結(jié)果出現(xiàn)了。

在EGFR 19del突變患者中不論是否合并EGFR擴(kuò)增，患者的中位PFS和OS均無(wú)顯著差異。

然而在EGFR L858R突變患者中：

如果同時(shí)存在EGFR擴(kuò)增，患者的生存明顯更差。

研究數(shù)據(jù)顯示：

無(wú)EGFR擴(kuò)增

中位PFS為12.4個(gè)月，中位OS為31.2個(gè)月

合并EGFR擴(kuò)增

中位PFS為8.9個(gè)月，中位OS為21.5個(gè)月

也就是說(shuō)EGFR L858R突變合并EGFR擴(kuò)增的患者：

• 疾病進(jìn)展時(shí)間縮短約3.5個(gè)月
• 總生存期縮短接近10個(gè)月

這說(shuō)明：

L858R + EGFR擴(kuò)增

是一種預(yù)后較差的分子亞型。

圖一EGFR 19del和L858R突變（mu）,是否合并擴(kuò)增（amp）的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期曲線

5

L858R+EGFR擴(kuò)增治療差異：二代TKI療效優(yōu)于三代TKI

研究還有一個(gè)非常值得關(guān)注的發(fā)現(xiàn)。

在19del突變+EGFR擴(kuò)增患者中，二代和三代EGFR-TKI的中位 PFS 和 OS 無(wú)顯著差異。

然而在L858R突變 + EGFR擴(kuò)增患者中，研究者發(fā)現(xiàn)二代TKI療效比三代TKI明顯更好：

中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：

二代TKI--11.1個(gè)月

三代TKI--7.0個(gè)月

中位總生存期（OS）：

二代TKI--32.4個(gè)月

三代TKI--15.4個(gè)月

換句話說(shuō)：

使用二代TKI的患者生存期幾乎延長(zhǎng)了一倍。

這一發(fā)現(xiàn)非常具有臨床意義。

注：本研究中，33例EGFR突變 + EGFR擴(kuò)增患者接受了第二代EGFR-TKI治療，其中24例出現(xiàn)疾病進(jìn)展。在這24例進(jìn)展患者中，13例接受了第三代EGFR-TKI作為二線治療，1例接受了第三代EGFR-TKI聯(lián)合MET-TKI治療。這提示EGFR突變+EGFR擴(kuò)增接受二代TKI治療耐藥后出現(xiàn)T790M的比例可能與單純EGFR突變差異不大，約一半的耐藥患者依然可以序貫三代TKI治療。

圖二 EGFR擴(kuò)增患者中，19del和L858R患者接受二代和三代TKI治療的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期曲線

6

為什么第二代靶向藥在L858R+EGFR擴(kuò)增患者中可能更有效？

可以用一個(gè)簡(jiǎn)單的比喻來(lái)理解。

癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，就像是被一條一直打開(kāi)的水龍頭不斷供水。這個(gè)“水龍頭”，就是EGFR信號(hào)通路。

而EGFR靶向藥的作用，就是把這個(gè)水龍頭關(guān)掉。

但不同類型的藥物，“關(guān)水龍頭”的方式不一樣。

第一代靶向藥更像是
在水龍頭上輕輕擰一下(可逆抑制)，暫時(shí)把水流變小，但有時(shí)水還會(huì)慢慢流出來(lái)。

第二代靶向藥（阿法替尼和達(dá)可替尼）則更像是
把水龍頭直接鎖住（不可逆抑制），讓它很難再被打開(kāi)，因此能夠更持久地阻斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)。

對(duì)于L858R突變這種對(duì)EGFR信號(hào)依賴較強(qiáng)的腫瘤來(lái)說(shuō)，這種更強(qiáng)、更持久的抑制作用可能比第一代TKI帶來(lái)更好的療效。

而當(dāng)出現(xiàn)EGFR擴(kuò)增時(shí)，情況就更復(fù)雜了。

EGFR擴(kuò)增可以理解為：
原來(lái)只有一個(gè)水龍頭，現(xiàn)在突然變成了很多個(gè)水龍頭同時(shí)在放水。

如果藥物的作用不夠強(qiáng)，就可能出現(xiàn)：

有的水龍頭被關(guān)住了，但還有其他水龍頭在繼續(xù)流水。

第二代EGFR-TKI的特點(diǎn)是：

不僅能更牢固地“鎖住”EGFR這個(gè)水龍頭，
還可以同時(shí)關(guān)掉幾個(gè)相關(guān)的水龍頭（HER家族受體）。

因此在EGFR擴(kuò)增這種“水龍頭很多”的情況下，第二代TKI可能更容易把這些生長(zhǎng)信號(hào)一起壓制住，從而取得更好的治療效果。而第三代TKI的特點(diǎn)是更精準(zhǔn)地關(guān)掉EGFR這一個(gè)水龍頭，因此在L858R+EGFR擴(kuò)增患者中反而不及第二代TKI有效。

此外，一些L858R+EGFR擴(kuò)增 患者在使用第二代TKI耐藥后，仍然可以繼續(xù)使用第三代TKI進(jìn)行后續(xù)治療。

這種“二代→三代”的治療順序，在真實(shí)世界研究中也被證明可能幫助患者獲得更長(zhǎng)的總生存期。

圖片來(lái)源：包圖網(wǎng)

7

這項(xiàng)研究對(duì)患者意味著什么？

這項(xiàng)研究為肺癌精準(zhǔn)治療提供了新的思路。

1

EGFR突變患者并不完全一樣

過(guò)去很多人認(rèn)為：

只要是EGFR突變，治療方案差不多。

但實(shí)際上：

不同分子特征
可能需要不同治療策略。

2

L858R患者可能需要更多分子信息

對(duì)于：

EGFR L858R突變患者

未來(lái)可能需要更加關(guān)注：

是否存在EGFR擴(kuò)增。

3

靶向治療將越來(lái)越精準(zhǔn)

隨著基因檢測(cè)技術(shù)發(fā)展，未來(lái)醫(yī)生在選擇藥物時(shí)可能不僅看：

• 突變類型
• 還會(huì)參考基因擴(kuò)增等信息

從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。

8

廣東省人民醫(yī)院這項(xiàng)研究提示：

EGFR L858R突變 + EGFR擴(kuò)增
可能是一種預(yù)后較差的肺癌亞型。

同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)：

在這類患者中
第二代EGFR-TKI可能帶來(lái)更好的生存獲益。

這也提醒我們：

隨著研究不斷深入，肺癌的精準(zhǔn)治療正在越來(lái)越細(xì)化。

圖片來(lái)源：包圖網(wǎng)

未來(lái)更多基因信息將幫助醫(yī)生為每一位患者選擇更合適的治療方案。

參考文獻(xiàn)

Yin, Lin-Xi et al. Prognostic impact and treatment options for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with concurrent EGFR amplification.

Lung Cancer, Volume 214, 109339

與癌共舞公眾號(hào)及網(wǎng)站及APP上發(fā)表的文章及討論僅代表作者或發(fā)帖人個(gè)人觀點(diǎn)，不代表平臺(tái)立場(chǎng)。

與癌共舞公眾號(hào)文章經(jīng)醫(yī)學(xué)編輯和版主審核，具有明顯謬誤和不良引導(dǎo)的文章將禁止發(fā)表。