在人類基因組中，蛋白質(zhì)編碼基因只占據(jù)了很小的篇幅，它們負(fù)責(zé)制造胰島素、抗體、酶等各類功能蛋白質(zhì)，維持著我們的生命活動(dòng)。而剩下的絕大部分曾被科學(xué)界稱為“垃圾DNA”，被認(rèn)為是沒(méi)有功能的進(jìn)化殘留物。

然而，隨著近些年來(lái)對(duì)非編碼基因的研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這些“垃圾DNA”區(qū)域會(huì)不斷生產(chǎn)著一類長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）的分子。這些分子長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸，它們不參與蛋白質(zhì)合成，卻能與其他生物分子相互作用。已有研究表明，lncRNA能參與基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)與DNA、RNA或蛋白質(zhì)相互作用，精確控制特定基因的表達(dá)水平。這種調(diào)控能力意味著lncRNA可能成為治療疾病的全新工具。

最近，多倫多大學(xué)的研究人員在Science Signaling發(fā)表了一項(xiàng)新研究，首次在細(xì)胞外合成了具有功能的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，并將其成功應(yīng)用于抑制炎癥反應(yīng)，為藥物研發(fā)開(kāi)辟了全新路徑。

研究作者指出，過(guò)度或慢性炎癥會(huì)造成嚴(yán)重健康問(wèn)題，如敗血癥、關(guān)節(jié)炎和心血管疾病都與失控的炎癥相關(guān)。如果能識(shí)別出調(diào)節(jié)炎癥的lncRNA序列，就可以在炎癥失控時(shí)利用它們來(lái)抑制過(guò)度反應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)已有文獻(xiàn)提到的lncRNA進(jìn)行篩選，鎖定了3個(gè)與炎癥調(diào)控相關(guān)的lncRNA目標(biāo)：GAPLINC、MIST和DRAIR。借助體外合成技術(shù)以及高效液相色譜純化，研究者首次成功在細(xì)胞外合成了這些lncRNA。但由于天然的lncRNA在體內(nèi)的穩(wěn)定性有限，他們進(jìn)一步對(duì)候選分子進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化，添加了一些堿基化學(xué)修飾，讓lncRNA保持活性的同時(shí)更加穩(wěn)定。

隨后，他們將lncRNA包裝進(jìn)脂質(zhì)納米顆粒中，然后遞送到了炎癥小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，這3種lncRNA都能發(fā)揮抑制炎癥的作用，但它們的作用機(jī)制各不相同：GAPLINC抑制了IL-1β的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，DRAIR和MIST則分別降低了IL-6和TNFα的表達(dá)水平。

圖片來(lái)源：123RF

以GAPLINC為例，它能顯著降低了血清中的IL-1β水平?；虮磉_(dá)分析顯示，經(jīng)過(guò)額外修飾的GAPLINC能在3至6小時(shí)內(nèi)短暫降低IL-1β的基因表達(dá)，其效果與特異性靶向的小干擾RNA相當(dāng)。

這種精細(xì)的調(diào)控方式展現(xiàn)了lncRNA治療的高度特異性，有望減少傳統(tǒng)藥物常見(jiàn)的副作用。另外，經(jīng)過(guò)優(yōu)化的GAPLINC在人類單核細(xì)胞中也顯示出抑制炎癥的效果，表明這種治療策略具有臨床轉(zhuǎn)化潛力。

研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)優(yōu)化的lncRNA脂質(zhì)納米顆粒進(jìn)行了初步安全性評(píng)估。在為期8天的研究中，小鼠接受兩次LNP治療后，可以保持正?；顒?dòng)、靈敏的反應(yīng)，體重也維持穩(wěn)定。脾臟、肝臟和腎臟的組織病理學(xué)分析未顯示器官毒性、損傷或異常差異。這些結(jié)果為lncRNA藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供了重要的安全性依據(jù)。

研究者指出，lncRNA經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)時(shí)間的演化，已經(jīng)與人體內(nèi)部系統(tǒng)相容并減少了風(fēng)險(xiǎn)。除了研究分析的這3種lncRNA，其他lncRNA也經(jīng)過(guò)了長(zhǎng)期的自然篩選，同樣具備調(diào)控特定生理過(guò)程的潛力。通過(guò)解析這些分子的功能并開(kāi)發(fā)相應(yīng)的遞送系統(tǒng)，科學(xué)家有望開(kāi)辟一個(gè)全新的治療領(lǐng)域，從更深層次理解和干預(yù)疾病過(guò)程。

參考資料：

[1] Human and mouse long noncoding RNAs reengineered for exogenous delivery reduce LPS-induced inflammation in human macrophages and mice. Science Signaling (2026). DOI: 10.1126/scisignal.adx2924

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺(tái)。如有開(kāi)設(shè)白名單需求，請(qǐng)?jiān)凇皩W(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號(hào)主頁(yè)回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請(qǐng)聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。