對(duì)全球190萬(wàn)難治性痛風(fēng)患者來(lái)說(shuō)，每個(gè)月的治療方案都是一場(chǎng)賭局——基礎(chǔ)痛風(fēng)藥物難以起效，尿酸水平控制不好，隨之而來(lái)的是關(guān)節(jié)畸形、慢性疼痛等生活質(zhì)量受損；推薦藥物副作用明顯，且患者會(huì)逐步產(chǎn)生耐藥性，陷入無(wú)奈停藥—疾病反復(fù)發(fā)作的惡性循環(huán)。

根據(jù)《全球疾病負(fù)擔(dān)研究（GBD 2021）》的數(shù)據(jù)，2020 年全球約有超過(guò)5500萬(wàn)痛風(fēng)患者，且患病率仍在持續(xù)上升。中國(guó)流行病學(xué)研究顯示，成人痛風(fēng)患病率約為 1–3%，對(duì)應(yīng)患者規(guī)模約 1,400–4,000 萬(wàn)。其中約 3% 的患者屬于難治性痛風(fēng)，全球約 190 萬(wàn)患者在現(xiàn)有治療下仍無(wú)法達(dá)到血尿酸控制目標(biāo)，這些患者已有16年沒(méi)有等到新機(jī)制藥物。

近日，來(lái)自中國(guó)深圳的生物技術(shù)公司深信生物（Innorna）宣布，其針對(duì)難治性痛風(fēng)的mRNA療法IN026獲得FDA的新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)批準(zhǔn)，將于1期臨床試驗(yàn)中評(píng)估其在難治性痛風(fēng)患者中的安全性與初步療效。

依托深信生物自主開(kāi)發(fā)、專(zhuān)為重復(fù)給藥和長(zhǎng)期疾病控制而設(shè)計(jì)的 mRNA-LNP（信使核糖核酸-脂質(zhì)納米顆粒）技術(shù)平臺(tái)，IN026 有望成為針對(duì)難治性痛風(fēng)及其他慢性代謝疾病的潛在 first-in-class mRNA 蛋白替代療法。

這意味著，困擾難治性痛風(fēng)患者16年的“無(wú)新藥可用”困境，一家深圳的Biotech讓大家看到了新的可能性。

01

價(jià)格昂貴、療效短、副作用頻發(fā)，深信生物如何用mRNA破局痛風(fēng)治療？

痛風(fēng)是一種代謝性疾病，核心病理是高尿酸血癥引發(fā)的單鈉尿酸鹽晶體沉積。難治性痛風(fēng)是指患者持續(xù)出現(xiàn)頻繁發(fā)作（接受規(guī)范化治療仍發(fā)作≥2次/年）；或存在多發(fā)性/進(jìn)展性痛風(fēng)石；或接受足量、足療程治療仍無(wú)法達(dá)到目標(biāo)血清尿酸水平（<360 μmol/L）。

傳統(tǒng)基礎(chǔ)用藥主要分為兩類(lèi)：抑制尿酸生成的黃嘌呤氧化酶抑制劑（如別嘌醇、非布司他），以及促進(jìn)尿酸排泄的苯溴馬隆等藥物。這兩類(lèi)藥物均依賴(lài)腎臟完成尿酸的清除。難治性痛風(fēng)患者采用傳統(tǒng)用藥治療效果不佳，多預(yù)后不良，且長(zhǎng)期用藥副作用明顯，導(dǎo)致無(wú)法耐受或停藥，形成疾病反復(fù)發(fā)作的惡性循環(huán)。

難治性痛風(fēng)指南建議用藥——尿酸氧化酶類(lèi)藥物（如聚乙二醇重組尿酸酶制劑，普瑞凱希）開(kāi)辟了另一條路徑，直接向人體輸送外源性酶。該酶可直接催化尿酸氧化為尿囊素——一種溶解度更高的代謝產(chǎn)物，可經(jīng)尿液自然排出。這一機(jī)制不增加腎臟負(fù)荷，也不受腎功能的限制，提供了替代性的代謝干預(yù)手段。

自2010年FDA批準(zhǔn)上市以來(lái)，普瑞凱希存在免疫原性強(qiáng)、價(jià)格昂貴、輸注反應(yīng)頻發(fā)、易產(chǎn)生耐藥性（大比例患者會(huì)產(chǎn)生抗藥抗體）等臨床局限，極大限制了其廣泛應(yīng)用。換言之，即使應(yīng)用普瑞凱希治療的難治性痛風(fēng)患者，也可能在用藥半年后再次面臨無(wú)藥可用的難題。更值得關(guān)注的是，作為全球唯一獲批的難治性痛風(fēng)藥物，普瑞凱希至今并未在國(guó)內(nèi)獲批上市，且尚無(wú)獲批的仿制藥或改良藥。

深信生物的破局思路是，IN026從根本上“替代”蛋白生產(chǎn)方式——通過(guò)向肝臟遞送編碼尿酸氧化酶（UOX）的mRNA，讓自體肝細(xì)胞持續(xù)分泌內(nèi)源性UOX，旨在減少免疫原性，從而促進(jìn)全身性尿酸分解，并支持重復(fù)給藥和長(zhǎng)期疾病控制。

更簡(jiǎn)單的理解是，深信生物IN026用mRNA技術(shù)給肝臟“發(fā)指令”，促使患者體內(nèi)肝細(xì)胞作為“制藥工廠”，自己生產(chǎn)分解尿酸的酶，旨在探索更低副作用、可重復(fù)給藥且長(zhǎng)期控制的治療方案。

02

破局痛風(fēng)只是起點(diǎn)，深信生物如何開(kāi)辟mRNA慢性病治療新賽道？

IN026的獲批也標(biāo)志著，在疫苗管線驗(yàn)證平臺(tái)實(shí)力的基礎(chǔ)上，深信生物率先將mRNA療法推進(jìn)至慢性代謝疾病的臨床開(kāi)發(fā)階段，成為這一新興治療品類(lèi)的先行者。

如果把mRNA-LNP療法比作南瓜馬車(chē)與灰姑娘——LNP是將治療指令精準(zhǔn)送達(dá)目標(biāo)細(xì)胞的"南瓜馬車(chē)"，mRNA則是帶著指令赴約的"灰姑娘"，在"午夜"到來(lái)前完成使命后優(yōu)雅退場(chǎng)，不改變基因，不留下永久痕跡，安全風(fēng)險(xiǎn)更可控，且治療可以按需重復(fù)。這一特性使mRNA天然適合需要長(zhǎng)期、反復(fù)給藥的疾病。

比喻雖輕巧，背后的技術(shù)挑戰(zhàn)卻不簡(jiǎn)單。mRNA進(jìn)入人體后表達(dá)時(shí)間有限，而反復(fù)給藥又可能讓免疫系統(tǒng)產(chǎn)生排斥反應(yīng)。如何讓這套療法不只"用一次有效"，而是能安全地反復(fù)使用、長(zhǎng)期控制疾病，是mRNA藥物從疫苗走向慢性病治療必須跨越的門(mén)檻。

深信生物的核心突破在于：通過(guò)理性設(shè)計(jì)，找到更安全、更高效、更精準(zhǔn)的遞送方式。LNP外殼中有一種叫做"可電離脂質(zhì)"的關(guān)鍵成分，是影響mRNA能否順利進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞、以及遞送安全性的關(guān)鍵因素之一。選對(duì)了這一成分，可以大幅降低LNP引發(fā)的免疫反應(yīng)和毒性反應(yīng)，從而為重復(fù)給藥創(chuàng)造條件——這正是mRNA療法從"打一針疫苗"走向"長(zhǎng)期治療慢性病"的關(guān)鍵所在。深信生物圍繞這一成分建立了全球規(guī)模最大的專(zhuān)有脂質(zhì)文庫(kù)之一，設(shè)計(jì)空間覆蓋超過(guò)10萬(wàn)種分子結(jié)構(gòu)，已合成并篩選6000余種，并經(jīng)過(guò)從細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、小動(dòng)物模型到非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的層層驗(yàn)證，逐步篩選出最適合不同疾病、不同組織的遞送方案。

目前，IN026采用的是肝臟靶向遞送方案。而在更廣泛的平臺(tái)層面，深信生物的LNP配方在臨床前研究中已展現(xiàn)出向肝臟以外多種組織遞送mRNA的潛力，包括免疫細(xì)胞、肌肉、脂肪、骨髓等，為公司未來(lái)在更多治療領(lǐng)域的管線布局奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。

與此同時(shí)，深信生物針對(duì)不同疾病特征對(duì)mRNA進(jìn)行專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)，以實(shí)現(xiàn)更高效、更持久的蛋白表達(dá)，同時(shí)降低不必要的免疫反應(yīng)，適應(yīng)痛風(fēng)等長(zhǎng)期性疾病對(duì)重復(fù)給藥的要求。

本質(zhì)上，IN026是在前一代藥物機(jī)制框架下的技術(shù)路徑迭代——同樣利用尿酸氧化酶分解尿酸，但將"從外部輸送蛋白"升級(jí)為"讓身體自己生產(chǎn)蛋白"，旨在突破現(xiàn)有尿酸酶藥物免疫原性強(qiáng)、耐受性差、療效持續(xù)時(shí)間短的臨床瓶頸。而IN026如果成功，驗(yàn)證的不僅是一款痛風(fēng)新藥，更是mRNA療法能否真正服務(wù)于慢性病患者的長(zhǎng)期治療需求。當(dāng)然，這一切仍有待臨床研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。

03

代謝疾病+全球化產(chǎn)業(yè)鏈布局，深信生物競(jìng)逐全球新一代mRNA賽道

從IN026切入，深信生物向全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)展示了mRNA療法在慢性代謝疾病領(lǐng)域的全新實(shí)踐——不再局限于疫苗或急性治療，而是將mRNA的可編程優(yōu)勢(shì)應(yīng)用于需要長(zhǎng)期管理的慢性病。

這一進(jìn)展也引起了國(guó)際主流生物醫(yī)藥媒體的關(guān)注。一位長(zhǎng)期關(guān)注RNA領(lǐng)域的資深美國(guó)科技記者在報(bào)道中指出，IN026的意義可能不止于痛風(fēng)——用mRNA替代傳統(tǒng)蛋白藥物、讓人體自行生產(chǎn)所需蛋白質(zhì)，一直是行業(yè)的長(zhǎng)期愿景，而IN026將是檢驗(yàn)這一愿景能否在慢性病中落地的一次關(guān)鍵測(cè)試。

正是基于這一技術(shù)方向的前瞻布局，深信生物進(jìn)一步打開(kāi)了代謝性疾病這一差異化競(jìng)爭(zhēng)賽道，躋身全球少數(shù)同時(shí)具備自主LNP平臺(tái)技術(shù)、mRNA工程化能力與全鏈條cGMP制造能力的mRNA治療型藥物企業(yè)的行列。

截至目前，深信生物已完成了四輪融資，累計(jì)融資額達(dá)1.5億美元，布局代謝疾病、自身免疫疾病、傳染病疫苗等多個(gè)治療領(lǐng)域，擁有覆蓋香港、深圳、南京、上海、柏林、波士頓、圣地亞哥的全球化研發(fā)與運(yùn)營(yíng)網(wǎng)絡(luò)，包括近萬(wàn)平方米研發(fā)中心、CMC工藝放大及中試生產(chǎn)中心、脂質(zhì)體基地，以及約170人的全球化團(tuán)隊(duì)。

值得關(guān)注的是，深信生物自建了從脂質(zhì)合成、mRNA生產(chǎn)、LNP制劑到cGMP后處理的垂直整合制造體系。全鏈條自主生產(chǎn)模式既規(guī)避了外部供應(yīng)依賴(lài)風(fēng)險(xiǎn)，又沉淀了工藝know-how與迭代數(shù)據(jù)，縮短后續(xù)資產(chǎn)開(kāi)發(fā)周期，提升資本效率。

深信生物管線布局（圖源官網(wǎng)）

放眼全球，mRNA技術(shù)正從傳染病疫苗的應(yīng)急應(yīng)用，邁向復(fù)雜慢性疾病的下一代平臺(tái)療法。底層邏輯是，充分發(fā)揮mRNA-LNP安全性高、精確且可編程的核心優(yōu)勢(shì)，尋找具有更優(yōu)療效、更好可及性的多元療法。

與此同時(shí)，跨國(guó)藥企對(duì)新一代mRNA治療型藥物的興趣正向高發(fā)性慢性病、復(fù)雜疾病遷移，而自主構(gòu)建mRNA-LNP平臺(tái)的成本優(yōu)勢(shì)與專(zhuān)利壁壘，將促使BD與出海市場(chǎng)崛起。在外部合作方面，深信生物L(fēng)NP平臺(tái)已獲得全球合作伙伴的驗(yàn)證。2022年，公司與百濟(jì)神州（BeOne）達(dá)成全球戰(zhàn)略合作。

對(duì)于190萬(wàn)難治性痛風(fēng)患者而言，IN026代表的不僅是一種新的治療可能性，更是對(duì)更好生活的期待。痛風(fēng)影響著全球超過(guò)5500萬(wàn)人，如果mRNA蛋白替代療法的安全性與療效在難治性痛風(fēng)中得到臨床驗(yàn)證，這一技術(shù)路徑能否惠及更廣泛的痛風(fēng)患者乃至其他代謝疾病人群，值得每一位患者期待。

*封面圖片來(lái)源：123rf

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