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深圳市人民醫(yī)院團(tuán)隊(duì)最新研究為補(bǔ)體C5抑制劑在gMG患者發(fā)生肌無力危象時(shí)的緊急應(yīng)用提供重要循證依據(jù)！

重癥肌無力（MG）是一種獲得性神經(jīng)?肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為全身骨骼肌波動(dòng)性無力和易疲勞，部分患者癥狀在短期內(nèi)迅速進(jìn)展，發(fā)生肌無力危象（MC）而危及生命，其中全身型重癥肌無力（gMG）以全身肌群受累為主[1]。當(dāng)gMG患者遭遇急性加重甚至危象時(shí)，如何快速、有效地穩(wěn)定病情，避免或縮短機(jī)械通氣時(shí)間，成為臨床面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

補(bǔ)體C5抑制劑依庫珠單抗通過阻斷補(bǔ)體C5裂解，抑制膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成并阻斷MG的關(guān)鍵病理通路，從而保護(hù)神經(jīng)肌肉接頭免受補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷。其在REGAIN研究及后續(xù)擴(kuò)展研究中已證實(shí)對(duì)乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性的gMG具有長(zhǎng)期療效和良好安全性[2]。近年來，已有部分病例報(bào)道嘗試將依庫珠單抗用于MC的治療，然而，這些報(bào)道多為多種傳統(tǒng)急性期治療[如靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、血漿置換（PE）]失敗后，將依庫珠單抗作為“補(bǔ)救治療”使用的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，并未評(píng)估補(bǔ)體C5抑制劑作為MG急性事件一線治療的潛力，其評(píng)估起效節(jié)點(diǎn)多在2天至數(shù)周后[3,4]，且缺乏對(duì)給藥后超早期（48h內(nèi)）的量化評(píng)估，未能系統(tǒng)捕捉補(bǔ)體C5抑制劑在急性事件中的快速應(yīng)答特征。更重要的是，既往研究并未深入探討何種患者群體更適合優(yōu)先應(yīng)用補(bǔ)體C5抑制劑治療，即缺乏識(shí)別“補(bǔ)體二次激活場(chǎng)景”的臨床決策框架。

近期，由深圳市人民醫(yī)院徐鉛輝教授團(tuán)隊(duì)和黃瑩教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表于 Therapeutic Advances in Neurological Disorders的一項(xiàng)回顧性病例系列研究，為回答以上問題在真實(shí)世界中完成了進(jìn)一步探索[5]。

研究設(shè)計(jì)：探索補(bǔ)體治療作為gMG患者急性事件的一線急救治療潛力

該研究為一項(xiàng)單中心回顧性病例系列研究[5]，首次評(píng)估依庫珠單抗在AChR抗體陽性gMG患者發(fā)生MC或危象前狀態(tài)時(shí)，作為一線緊急治療藥物的快速療效和安全性。研究納入了2024年1月1日至2025年7月31日期間在深圳市人民醫(yī)院接受治療的4例AChR抗體陽性gMG患者，共記錄了5次急性加重事件。所有參與者均符合國際重癥MC（需要機(jī)械通氣）或危象前狀態(tài)（定義為數(shù)天至數(shù)周內(nèi)即將進(jìn)展為危象）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

• 病例1：57歲女性，有2年病史，表現(xiàn)為反復(fù)波動(dòng)的四肢無力，入院前2個(gè)月加重，出現(xiàn)吞咽困難和上瞼下垂?；颊呒韧褂锰瞧べ|(zhì)激素和嗎替麥考酚酯（MMF）治療，但仍因感染誘發(fā)MC。在確診后立即停用口服藥物，給予依庫珠單抗900mg靜脈輸注，同時(shí)進(jìn)行抗感染治療，并維持機(jī)械通氣支持。因患者存在吞咽困難，通過鼻飼管給予溴吡斯的明60mg tid。

• 病例2：34歲女性，病程長(zhǎng)達(dá)8年，既往對(duì)IVIG反應(yīng)不完全，曾因感染誘發(fā)呼吸衰竭，長(zhǎng)期使用激素聯(lián)合他克莫司仍反復(fù)復(fù)發(fā)，需多次IVIG搶救治療。根據(jù)入院前已制定的長(zhǎng)期依庫珠單抗治療計(jì)劃，直接啟動(dòng)依庫珠單抗900mg靜脈輸注，同時(shí)給予抗新冠病毒治療和抗感染治療。

• 病例3：75歲男性，PD-1抑制劑誘導(dǎo)的gMG，因其發(fā)生在免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活免疫系統(tǒng)的背景下，傳統(tǒng)免疫抑制治療效果難以預(yù)測(cè)。給予依庫珠單抗900mg靜脈輸注作為緊急干預(yù)，同時(shí)繼續(xù)使用溴吡斯的明60mg q8h維持對(duì)癥治療。

• 病例4：25歲女性，病程2年，既往對(duì)IVIG反應(yīng)不佳，且因個(gè)人原因拒絕IVIG和PE，在兩次不同的急性加重事件（產(chǎn)后和COVID-19感染后）中，均面臨危象前狀態(tài)。經(jīng)充分溝通后，選擇靶向生物制劑依庫珠單抗900mg靜脈輸注作為緊急治療，同時(shí)給予抗生素抗感染治療。

研究的關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)極具巧思：在本次緊急使用依庫珠單抗前一個(gè)月內(nèi)，患者未接受過IVIG、PE或新生兒Fc受體（FcRn）拮抗劑治療。這一設(shè)計(jì)主要包括兩類客觀因素的考量：一是部分患者既往對(duì)IVIG或PE等治療反應(yīng)欠佳或因個(gè)人原因明確拒絕接受IVIG或PE治療，二是本次患者加重誘因均與補(bǔ)體激活密切相關(guān)。正是由于這些因素，使得依庫珠單抗成為緊急治療中合理的一線選擇；且本次入組排除了其他緊急治療措施的干擾，使得觀察到的早期療效更可能歸因于依庫珠單抗，為評(píng)估其在gMG患者緊急狀態(tài)下的獨(dú)立作用提供了獨(dú)特視角。

研究以依庫珠單抗首次給藥時(shí)間為基準(zhǔn)，系統(tǒng)評(píng)估了給藥前后的臨床指標(biāo)變化，包括重癥肌無力日常生活活動(dòng)能力評(píng)分（MG-ADL）、重癥肌無力定量評(píng)分（QMG），以及關(guān)鍵的生理參數(shù)如氧合改善時(shí)間、機(jī)械通氣脫機(jī)時(shí)間和鼻飼管拔除時(shí)間。值得注意的是，研究評(píng)估時(shí)間設(shè)置的非常迅速且間隔較短（7.5-48h內(nèi)），旨在能在有量化數(shù)據(jù)支撐的前提下更早更密切的關(guān)注到患者癥狀改善。

研究結(jié)果：快速、顯著且具有臨床意義的改善

研究結(jié)果顯示，盡管患者處于補(bǔ)體激活誘發(fā)的MC或危象前狀態(tài)的緊急狀態(tài)下，因客觀原因未啟動(dòng)IVIG等急性期治療，依庫珠單抗作為首輪急救治療，可在極短時(shí)間實(shí)現(xiàn)快速改善，并表現(xiàn)出良好的安全性特征。

48小時(shí)內(nèi)快速起效，量化評(píng)分顯著改善

在依庫珠單抗輸注后7.5小時(shí)至48小時(shí)內(nèi)，所有患者的臨床癥狀均開始出現(xiàn)改善，平均起效時(shí)間為30.3±17.5小時(shí)。量化評(píng)分方面，MG-ADL評(píng)分從基線時(shí)的16.8±2.8分顯著改善至48小時(shí)后的6.0±4.3分；QMG評(píng)分也從基線時(shí)的28.2±4.8分顯著降至48小時(shí)后的15.0±4.1分（圖1）。并且在急性期快速改善的基礎(chǔ)上，接受依庫珠單抗維持治療的患者在長(zhǎng)期隨訪中進(jìn)一步達(dá)到更低的MG-ADL評(píng)分和最小癥狀表達(dá)（MSE）。這意味著接受依庫珠單抗急性期挽救治療后，患者從嚴(yán)重依賴呼吸機(jī)或面臨呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)的狀態(tài)，迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌蜃灾骱粑?、進(jìn)行日常活動(dòng)，并且能長(zhǎng)期維持。

圖1 依庫珠單抗輸注前后（7.5-48h內(nèi)）MG-ADL和QMG 評(píng)分的變化[5]

關(guān)鍵臨床事件改善快速達(dá)成，凸顯臨床價(jià)值

• 快速脫離呼吸機(jī)：處于危象狀態(tài)、需要機(jī)械通氣的病例1，在依庫珠單抗輸注后僅17小時(shí)即成功脫離呼吸機(jī)。

• 早期拔除鼻飼管：在4次出現(xiàn)嚴(yán)重吞咽困難、需留置鼻飼管的危象前狀態(tài)事件中，有3次（涉及病例2、病例4）的鼻飼管在48小時(shí)內(nèi)被成功拔除，平均拔管時(shí)間僅為2.5±1.7天。其中，病例4在第二次危象時(shí)，甚至在輸注后35分鐘內(nèi)呼吸道的分泌物積聚即明顯減少，為后續(xù)快速恢復(fù)奠定了基礎(chǔ)。

• 呼吸功能迅速改善：病例3的動(dòng)脈血?dú)夥治鰠?shù)在輸注后7.5小時(shí)內(nèi)即見改善，提示呼吸肌力量在極短時(shí)間內(nèi)得到恢復(fù)。

對(duì)不同觸發(fā)因素均有效，尤其適合補(bǔ)體激活相關(guān)危象

研究中記錄的5次急性加重事件，其觸發(fā)因素各不相同，包括COVID-19感染（2次）、普通感染（1次）、產(chǎn)褥期（1次）和PD-1抑制劑暴露（1次），均與補(bǔ)體系統(tǒng)的異常激活密切相關(guān)[6-8]。例如，SARS-CoV-2的刺突蛋白和核衣殼蛋白可分別通過替代途徑和凝集素途徑直接激活補(bǔ)體[9-10]；普通感染則可通過病原體相關(guān)分子模式直接誘導(dǎo)補(bǔ)體激活，或通過免疫復(fù)合物間接激活經(jīng)典途徑[11]；免疫檢查點(diǎn)抑制劑也可導(dǎo)致全身性補(bǔ)體激活[12]；正常妊娠晚期即存在補(bǔ)體系統(tǒng)的系統(tǒng)性激活，而產(chǎn)褥期所有補(bǔ)體成分水平進(jìn)一步升高[13]。本研究所有患者均對(duì)依庫珠單抗治療有良好反應(yīng)，因此，對(duì)于存在明確補(bǔ)體激活誘因的gMG患者發(fā)生急性加重時(shí)，依庫珠單抗可能具有獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。

安全性良好

在治療和最長(zhǎng)達(dá)11個(gè)月的隨訪期間，未觀察到與依庫珠單抗相關(guān)的任何不良事件，包括腦膜炎球菌感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，證實(shí)了其在緊急情況下用于gMG患者的良好安全性。

研究結(jié)論

本研究得出結(jié)論，在AChR抗體陽性的gMG患者發(fā)生肌無力危象或危象前狀態(tài)時(shí)，緊急使用依庫珠單抗與48小時(shí)內(nèi)快速臨床改善相關(guān)聯(lián)，且表現(xiàn)出良好的安全性。這提示，對(duì)于常規(guī)急性期治療（如IVIG）不應(yīng)答或不耐受的gMG患者且存在明確補(bǔ)體激活誘因時(shí)，依庫珠單抗有望成為其緊急救治中實(shí)現(xiàn)快速逆轉(zhuǎn)的有效新選擇。

分析與總結(jié)：立足gMG，面向緊急，依庫珠單抗的臨床價(jià)值再探討

本研究首次系統(tǒng)性地報(bào)告了依庫珠單抗在中國gMG患者發(fā)生MC或危象前狀態(tài)時(shí)的緊急應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，其核心價(jià)值在于，將依庫珠單抗的應(yīng)用場(chǎng)景從傳統(tǒng)的“挽救治療最后防線”前置到了緊急干預(yù)的第一線，且規(guī)避了傳統(tǒng)急救藥物的干擾，更純粹地驗(yàn)證了其快速效應(yīng)，同時(shí)提示識(shí)別“補(bǔ)體二次激活場(chǎng)景”對(duì)于優(yōu)先應(yīng)用補(bǔ)體治療的臨床意義。

該研究的臨床數(shù)據(jù)為補(bǔ)體C5抑制劑依庫珠單抗在gMG患者M(jìn)C或危象前狀態(tài)下的快速起效提供了有力證據(jù)。目前MC的一線療法為IVIG/PE，其起效時(shí)間通常在數(shù)天之后。一項(xiàng)對(duì)比研究顯示，PE組患者的平均機(jī)械通氣時(shí)間為11.75天，IVIG組更是長(zhǎng)達(dá)17.43天[14]。與之相比，本研究中患者17小時(shí)脫離呼吸機(jī)、48小時(shí)拔除鼻飼管的速度，展示快速應(yīng)答潛力。雖然這僅為小樣本觀察，但至少提示，在補(bǔ)體二次打擊場(chǎng)景下中，依庫珠單抗可能提供更快的臨床應(yīng)答，從而縮短ICU住院時(shí)間、降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

另外，gMG的病理基礎(chǔ)之一是持續(xù)存在的、活躍的免疫損傷。當(dāng)感染等因素疊加時(shí)，補(bǔ)體系統(tǒng)被“二次激活”，短時(shí)間內(nèi)形成大量MAC，導(dǎo)致突觸后膜崩解，臨床表現(xiàn)為呼吸肌和延髓肌的快速衰竭[6]。在該研究中所記錄的急性加重事件——COVID-19感染、普通感染、產(chǎn)褥期和PD-1抑制劑暴露——均與補(bǔ)體系統(tǒng)的異常激活密切相關(guān)。而依庫珠單抗通過精準(zhǔn)阻斷補(bǔ)體C5，直接抑制補(bǔ)體介導(dǎo)正在進(jìn)行的瀑布式損傷，為神經(jīng)肌肉接頭的修復(fù)和功能恢復(fù)創(chuàng)造了條件。這解釋了在補(bǔ)體二次打擊場(chǎng)景下，補(bǔ)體C5抑制劑展現(xiàn)的超快速應(yīng)答，為臨床處理類似緊急情況提供了重要借鑒。因此對(duì)于AChR抗體陽性、正在發(fā)生MC或危象前狀態(tài)的gMG患者，尤其是伴有感染、妊娠、應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑等誘因時(shí)，臨床醫(yī)生可立即評(píng)估依庫珠單抗使用的可行性，而不再將其視為IVIG/PE失敗后的“最后選擇”。

然而，本研究作為小樣本回顧性研究，存在固有局限性，如選擇偏倚、伴隨用藥（如新斯的明）的干擾等，無法得出因果推論。未來需開展多中心、大樣本、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，直接比較依庫珠單抗與IVIG/PE在gMG患者肌無力危象治療中的療效與成本效益，并建立標(biāo)準(zhǔn)化的超早期（如每6-12小時(shí)）評(píng)估方案，以最終確定其在肌無力危象緊急管理體系中的確切地位。

綜上所述，這項(xiàng)來自中國學(xué)者的研究，為依庫珠單抗在獲批的“gMG”適應(yīng)癥基礎(chǔ)上拓展臨床應(yīng)用場(chǎng)景提供了富有價(jià)值的探索。它讓我們看到，精準(zhǔn)靶向補(bǔ)體通路的治療策略，不僅能在慢性期穩(wěn)定病情，更有望在疾病最兇險(xiǎn)的急性加重期，通過識(shí)別補(bǔ)體激活的關(guān)鍵人群，實(shí)現(xiàn)危象的迅速逆轉(zhuǎn)，從而有效減輕患者疾病負(fù)擔(dān)并節(jié)約醫(yī)療資源。

專家簡(jiǎn)介

徐鉛輝 教授

深圳市人民醫(yī)院

• 深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師，南方科技大學(xué)碩士研究生導(dǎo)師
  

• 深圳市卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)副主任委員
  

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組委員
  

• 廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)帕金森病及遺傳病分會(huì)委員
  

• 從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作10余年，深圳市衛(wèi)生健康菁英人才，2015年赴西京醫(yī)院學(xué)習(xí)腦脊液細(xì)胞學(xué)并建立細(xì)胞室，2018年獲廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)影像讀片大賽決賽冠軍，《Frontiers in Bioscience-Landmark》、《廣東醫(yī)學(xué)》雜志特邀審稿專家。以第一及通訊作者在《Neurology》等神經(jīng)科雜志發(fā)表臨床醫(yī)學(xué)SCI論文13篇。

專家簡(jiǎn)介

黃瑩 教授

深圳市人民醫(yī)院

• 深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師 碩士研究生導(dǎo)師
  

• 研究方向：神經(jīng)免疫與感染
  

• 深圳市衛(wèi)生健康菁英人才
  

• 美國斯坦福大學(xué)訪問學(xué)者
  

• 深圳市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)副主任委員
  

• 深圳市卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)常務(wù)委員
  

• 深圳市醫(yī)師協(xié)會(huì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與免疫學(xué)組委員
  

• 廣東省腦科學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)腦與神經(jīng)感染分會(huì)常務(wù)委員
  

• 廣東省腦科學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)腦與罕見病分會(huì)委員
  

• 廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科管理委員會(huì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染學(xué)組委員
  

• 中國卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)調(diào)控分會(huì)委員兼秘書
  

• 主持省部級(jí)課題一項(xiàng)。以第一或通訊作者發(fā)表臨床SCI 10余篇，包括Neurology等雜志。

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