病毒微小到人眼和光學顯微鏡都無法觀測，但其威力之大卻足以改變?nèi)祟悮v史的走向。二十世紀初，黃熱病毒的發(fā)現(xiàn)，使人類第一次認識到：存在比細菌更微小的病原體，同樣能導致人類疾病。后來這種病原體被命名為病毒（Virus，拉丁語中“毒”的意思）。

而在這個發(fā)現(xiàn)之前，導致感染者發(fā)熱和黃疸癥狀、具有高致病率和致死率的黃熱病毒，早已深遠地影響了世界歷史的進程。16世紀，黃熱病毒通過跨大西洋奴隸貿(mào)易的船只，從西非傳入美洲。1793年，黃熱病疫情在美國當時的首都費城爆發(fā)，導致當?shù)?0%的人口死亡，政府癱瘓，總統(tǒng)和國會成員被迫出逃。這場疫情間接促成了美國政府于1800年將首都遷至華盛頓。19世紀初，法蘭西帝國皇帝拿破侖殖民美洲的計劃，也因在海地鎮(zhèn)壓起義的數(shù)萬法國軍隊暴發(fā)黃熱病疫情而遭到挫敗。隨后，法國將其北美路易斯安那領(lǐng)地低價出售給美國，退出北美大陸。

黃熱病毒由蚊子傳播，20世紀初的這一發(fā)現(xiàn)迅速推動了滅蚊措施的推廣。1936年，美國科學家馬克斯·泰勒爾（Max Theiler）通過對黃熱病毒野毒株Asibi在小鼠和雞胚組織中的多次傳代，成功培育出黃熱疫苗株17D。該疫苗沿用至今，全球已有超過五億人接種，極大降低了黃熱病毒帶來的危害。泰勒爾也因此獲得1951年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。盡管17D疫苗非常成功，但其大規(guī)模生產(chǎn)始終是一個瓶頸。

近年來，巴西、安哥拉等國的疫情也暴露了黃熱疫苗全球接種不足的問題。新型黃熱病毒疫苗的研發(fā)一直是一個重點方向。

病毒感染宿主細胞的第一步，是病毒通過結(jié)合病毒受體蛋白來錨定并進入靶細胞。因此，無論是理解黃熱病毒的致病性，厘清減毒疫苗的減毒和保護機制，還是研發(fā)新型疫苗，都離不開對病毒受體的深入認識。正因如此，病毒受體的發(fā)現(xiàn)，往往是該領(lǐng)域研究中的一個重要里程碑。

3月19日，來自中國的一項合作研究在Nature Microbiology雜志報告了LRP8蛋白是黃熱病毒感染的受體1,2。同期，美國圣路易斯華盛頓大學的Michael Diamond團隊也報道了同家族的LRP1和LRP4是黃熱病毒的受體（Nature，2025年10月）3。

該研究由首都醫(yī)學科學創(chuàng)新中心譚旭團隊、深圳市第三人民醫(yī)院楊揚團隊和中國科學院武漢病毒研究所單超團隊合作完成。研究人員運用新穎的人類全基因組過表達的方法，篩選出LRP8蛋白能顯著促進病毒感染。后續(xù)驗證實驗發(fā)現(xiàn)，這種促進效果具有高度特異性，對黃熱病毒的近親如登革熱病毒、寨卡病毒等均無作用。在神經(jīng)細胞系和人類原代肝細胞中敲低LRP8，也能顯著降低黃熱病毒的感染。這一結(jié)果較好地解釋了黃熱病毒對肝臟的嗜性，以及在少數(shù)病人和疫苗接種者中引發(fā)腦炎的原因。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，LRP8蛋白可直接與黃熱病毒表面的包膜蛋白結(jié)合，介導病毒入胞。而LRP8重組蛋白則能通過中和病毒顆粒達到抗病毒效果，顯著降低病毒在小鼠感染模型中的致死率，有望開發(fā)成為應急藥物。

非常有意思的是，該研究發(fā)現(xiàn)多個物種包括猴子、雞、馬和蚊子的LRP8同源蛋白均可促進黃熱病毒感染，這為該病毒感染多種動物提供了分子層面的支持。在蚊子中敲低LRP8同源蛋白，同樣能顯著抑制黃熱病毒感染，說明LRP8對病毒在傳播媒介中的感染也發(fā)揮著重要作用。

團隊另外發(fā)現(xiàn)，小鼠LRP8促進黃熱病毒（特別是野生毒株）感染的能力顯著低于人的LRP8。在小鼠肝臟過表達人的LRP8，可顯著增強黃熱病毒的感染和毒性，這為建立更加有效的小鼠感染模型用于科學研究和藥物測試提供了與人更接近的工具。相比野生毒株，17D疫苗毒株更容易被小鼠和雞的LRP8受體介導進入細胞，這也與疫苗毒株經(jīng)歷在小鼠和雞胚組織中多次傳代后而發(fā)生的適應性變異相吻合（圖1）。

疫苗毒因在小鼠和雞的組織中經(jīng)歷多次傳代，產(chǎn)生了針對這兩個物種受體的適應性變異，其對小鼠和雞的LRP8受體的利用效率顯著高于野生型毒株。

該研究還發(fā)現(xiàn)，LRP8家族成員LRP4和VLDLR同樣能顯著促進黃熱病毒感染，可能在不同組織器官中分別發(fā)揮受體功能。這些發(fā)現(xiàn)為理解黃熱病毒的傳播和感染機制奠定了基礎，也為后續(xù)開發(fā)新型抗病毒藥物開辟了新途徑。