撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

直接在體內(nèi)生成 CAR-T 細(xì)胞，即in vivoCAR-T細(xì)胞，能夠繞過復(fù)雜、耗時(shí)且昂貴的體外制造流程，以及可能導(dǎo)致嚴(yán)重副作用的輸注前淋巴細(xì)胞清除，從而簡化并加快細(xì)胞治療的獲取途徑，已有初步臨床經(jīng)驗(yàn)表明其可行性，并展示了初步療效。

2026 年 3 月 25 日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院李春蕊教授團(tuán)隊(duì)在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine上發(fā)表了題為 ： In vivo generation of anti-BCMA CAR-T cells in relapsed or refractory multiple myeloma: a phase 1 study 的臨床研究論文。

該論文報(bào)道了體內(nèi)生成的抗 BCMA CAR-T細(xì)胞治療 復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的 1 期臨床試驗(yàn)結(jié)果， 為使用免疫屏蔽載體在體內(nèi)生成 CAR-T 細(xì)胞的可行性和安全性提供了初步證據(jù)。

在這項(xiàng) 1 期、單臂、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)評估了 in vivo CAR-T 細(xì)胞療法ESO-T01在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者中的安全性和耐受性。

ESO-T01 使用具備免疫屏蔽功能的慢病毒載體，遞送編碼了靶向 BCMA 的人源化納米抗體 CAR，由EsoBiotec（阿斯利康子公司）和普瑞金合作開發(fā)。為了規(guī)避慢病毒對哺乳動物細(xì)胞的廣泛嗜性，研究人員對其 VSVG 蛋白的關(guān)鍵氨基酸殘基進(jìn)行了突變，此外， 病毒膜經(jīng)工程化改造過表達(dá)了 CD47 蛋白（防止被單核吞噬系統(tǒng)所吞噬）和抗 TCR 納米抗體（實(shí)現(xiàn)對 T 細(xì)胞的特異性靶向），還敲除了主要組織相容性復(fù)合體 I 類（MHC-I）基因以降低免疫原性。該 CAR 結(jié)構(gòu)的上游區(qū)域包含一個(gè) T 細(xì)胞特異性合成啟動子，由抗 BCMA 重鏈可變區(qū)、人 CD8 鉸鏈和跨膜區(qū)、4-1BB 共刺激區(qū)以及 CD3ζ 激活區(qū)組成。

ESO-T01 以單次靜脈輸注 0.2×109 轉(zhuǎn)導(dǎo)單位的方式給藥，未進(jìn)行白細(xì)胞分離術(shù)、體外制造或淋巴細(xì)胞清除化療。連續(xù)納入了 5 名經(jīng)過大量前期治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤男性患者（中位既往治療線數(shù)為 3 線），并對其進(jìn)行了中位時(shí)間為 6.0 個(gè)月的隨訪。該試驗(yàn)于 2025 年初提前終止，此后不再招募受試者。主要終點(diǎn)指標(biāo)為安全性和耐受性，次要終點(diǎn)指標(biāo)包括 ESO-T01 的療效、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。

結(jié)果顯示，治療未出現(xiàn)劑量限制性毒性反應(yīng)，所有患者均出現(xiàn) 3 級或更高級別的不良事件。4 名患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（3 例為 3 級，1 例為 2 級），通過使用皮質(zhì)類固醇、托珠單抗或支持性治療得以控制。最常見的毒性反應(yīng)為短暫性血細(xì)胞減少和可逆性肝酶升高，有 3 名患者出現(xiàn)了 2 級感染，1名患者出現(xiàn) 1 級免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性，并因髓外病變所致脊髓壓迫而死亡。

初步觀察到抗骨髓瘤活性：5 名患者中有 4 名達(dá)到客觀緩解，其中包括 3 名嚴(yán)格的完全緩解，所有可評估的緩解者（4/4）在第 60 天時(shí)的微小殘留病灶均為陰性。

ESO-T01 輸注后的臨床療效及生物標(biāo)志物動態(tài)變化

這些發(fā)現(xiàn)為使用免疫屏蔽載體在體內(nèi)生成 CAR-T 細(xì)胞的可行性和安全性提供了初步證據(jù)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04244-6