早在上世紀(jì)50年代，二甲雙胍（metformin）就作為一款幫助2型糖尿病患者降血糖的藥物問(wèn)世。目前，二甲雙胍仍是應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一，全球范圍內(nèi)約1.5億人正在服用。

伴隨著科學(xué)界對(duì)二甲雙胍的深入研究，這種藥物的更多功效不斷被揭露。例如，二甲雙胍具有減重作用——雖然效果沒(méi)有GLP-1受體激動(dòng)劑那樣突出，但研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在服用二甲雙胍一年內(nèi)，體重能減少2%-3%；抗衰老是二甲雙胍備受關(guān)注的另一個(gè)潛在功能。在線蟲(chóng)、小鼠等模式動(dòng)物身上，大量研究已經(jīng)揭示了二甲雙胍與延壽之間的相關(guān)性。

圖片來(lái)源：123RF

最近，一篇發(fā)表于Immunity雜志的論文再次為二甲雙胍添加新的治療潛力：二甲雙胍可能通過(guò)激活DDIT4基因，幫助抑制HIV的反彈，為“功能性治愈”艾滋病提供了全新的思路。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的出現(xiàn)，讓艾滋病從一種致命疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽氐募膊?。然而?strong>ART無(wú)法根除潛伏在CD4+ T細(xì)胞基因組中的HIV“前病毒”，患者一旦停藥，病毒通常會(huì)在幾周內(nèi)迅速反彈。但醫(yī)學(xué)界也觀察到，極少數(shù)感染者停藥后能維持較長(zhǎng)時(shí)間的病毒控制，有的甚至數(shù)月或數(shù)年不復(fù)發(fā)。而找到這部分人抑制病毒的機(jī)制，或許就能為更長(zhǎng)久的疾病控制帶來(lái)新的策略。

新研究中，作者分析了多個(gè)臨床試驗(yàn)中，HIV患者停藥后的臨床數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，CD4+ T細(xì)胞中一個(gè)名為DDIT4的基因與停藥后病毒反彈時(shí)間密切相關(guān)：DDIT4表達(dá)水平越高，病毒反彈越慢。

DDIT4是mTOR信號(hào)通路的天然抑制因子，而mTOR是細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)和病毒復(fù)制的重要調(diào)控樞紐。過(guò)去的研究已經(jīng)證實(shí)，mTOR的激活有助于HIV的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，因此抑制mTOR可能有助于“凍結(jié)”潛伏病毒。

但如何利用這一發(fā)現(xiàn)來(lái)幫助更多患者抑制HIV呢？

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究人員回溯過(guò)往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍恰好是DDIT4的有效誘導(dǎo)劑：二甲雙胍通過(guò)激活DDIT4，進(jìn)而抑制mTOR通路，這一機(jī)制早已在其降糖、抗癌作用中被證實(shí)。因此，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)二甲雙胍很有可能也可以抑制HIV的表達(dá)。

為了驗(yàn)證這一推測(cè)，他們首先從健康人的扁桃體中分離CD4+ T細(xì)胞，在體外構(gòu)建了人類(lèi)淋巴樣聚集培養(yǎng)系統(tǒng)。當(dāng)加入二甲雙胍處理后，細(xì)胞中的DDIT4蛋白水平顯著升高。更重要的是，當(dāng)這些細(xì)胞隨后暴露于HIV時(shí)，感染率大幅下降，而細(xì)胞活力并未受影響。

另外，研究人員從長(zhǎng)期接受ART治療、病毒已完全抑制的患者體內(nèi)分離出CD4+ T細(xì)胞，這些細(xì)胞中潛伏著HIV病毒庫(kù)。經(jīng)過(guò)二甲雙胍處理，再用藥物激活這些潛伏病毒時(shí)，病毒的表達(dá)顯著降低。這說(shuō)明，二甲雙胍不僅能夠阻止新發(fā)感染，還能抑制已經(jīng)潛伏的病毒庫(kù)的再激活。不過(guò)，未來(lái)仍需要更多的臨床研究來(lái)確認(rèn)二甲雙胍的有效性以及使用劑量。

值得一提的是，研究還發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)與病毒延遲反彈相關(guān)的基因——ZNF254。這個(gè)鋅指蛋白同樣能抑制HIV表達(dá)，但其機(jī)制與DDIT4不同。這也提示，未來(lái)可能通過(guò)聯(lián)合調(diào)控多個(gè)“病毒靜默基因”，實(shí)現(xiàn)更持久的控制效果。

參考資料：

[1] Multiomic analysis of ART-interruption cohorts identifies cell-extrinsic and -intrinsic mechanisms driving lymphocyte-mediated control of HIV rebound. Immunity. 2026 Mar 20:S1074-7613(26)00049-X. doi: 10.1016/j.immuni.2026.01.029. Online ahead of print.

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