腫瘤微環(huán)境（TME）由癌細(xì)胞異常代謝塑造，大量乳酸堆積引發(fā)的酸中毒不僅是Warburg效應(yīng)的標(biāo)志，更將乳酸從單純的“代謝廢料”轉(zhuǎn)化為驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)、免疫逃逸及耐藥的關(guān)鍵信號(hào)分子，其水平高低直接關(guān)聯(lián)臨床預(yù)后。盡管針對(duì)乳酸脫氫酶（LDH）或單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCT）的抑制劑在聯(lián)合治療中展現(xiàn)出潛力，且EBV作為首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致瘤病毒廣泛涉及彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）與鼻咽癌（NPC）等惡性腫瘤，但宿主如何感知乳酸壓力以協(xié)同調(diào)控腫瘤代謝與病毒命運(yùn)仍是未解之謎；加之當(dāng)前淋巴瘤等EBV相關(guān)惡性腫瘤的診斷高度依賴侵入性活檢，亟需開(kāi)發(fā)能實(shí)時(shí)反映TME動(dòng)態(tài)的血漿生物標(biāo)志物，以突破現(xiàn)有診療瓶頸。

近日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)教育部/國(guó)家衛(wèi)健委/醫(yī)科院/上海市重大傳染病和生物安全研究院/啟東復(fù)旦醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院蔡啟良研究團(tuán)隊(duì)在期刊Molecular Therapy發(fā)表題為：Lactate-inducedmiR-7-5p/TRIM33 reprograms metabolic flux to suppress tumor growth and viral reactivation的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)鎖定miR-7-5p為DLBCL和NPC患者血漿中極具診斷潛力的乳酸響應(yīng)型分子，其機(jī)制直指關(guān)鍵靶點(diǎn)——兼具代謝調(diào)控與病毒防御功能的E3連接酶TRIM33。研究發(fā)現(xiàn)，TRIM33是調(diào)控宿主代謝與病毒周期的“總開(kāi)關(guān)”，一旦敲低不僅會(huì)加速腫瘤生長(zhǎng)、誘發(fā)EBV病毒再激活，更會(huì)導(dǎo)致腫瘤對(duì)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑產(chǎn)生耐藥性，這一發(fā)現(xiàn)不僅為非侵入性液體活檢提供了新標(biāo)志物，更揭示了通過(guò)同步干預(yù)宿主代謝與病毒生命周期來(lái)雙重打擊EBV相關(guān)癌癥的創(chuàng)新策略。

研究團(tuán)隊(duì)首先在DLBCL和NPC隊(duì)列中鎖定了一組敏銳的“乳酸響應(yīng)型”miRNA特征，其中miR-7-5p隨乳酸壓力升高而顯著“沉默”，其血漿水平與體內(nèi)乳酸濃度呈精準(zhǔn)負(fù)相關(guān)，成為無(wú)需侵入性活檢即可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤代謝應(yīng)激的理想標(biāo)志物；機(jī)制上，miR-7-5p本是E3連接酶TRIM33的“剎車片”，而在高乳酸微環(huán)境中，miR-7-5p的下調(diào)解除了對(duì)TRIM33的抑制，使其表達(dá)回升并啟動(dòng)抗腫瘤與抗病毒的雙重防御。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)更證實(shí)，一旦miR-7-5p異常過(guò)表達(dá)或TRIM33缺失，將導(dǎo)致小鼠腫瘤負(fù)荷增加、生存期縮短及全身代謝紊亂，而恢復(fù)TRIM33則能逆轉(zhuǎn)這一促癌進(jìn)程，確立了“乳酸-miR-7-5p-TRIM33”軸在調(diào)控腫瘤命運(yùn)中的核心地位。

研究團(tuán)隊(duì)借助靶向代謝組學(xué)解析與U-13C標(biāo)記葡萄糖示蹤檢測(cè)代謝物標(biāo)記豐度，揭示TRIM33實(shí)為B細(xì)胞代謝的“總指揮”，它能將碳流從助推腫瘤瘋長(zhǎng)的糖酵解扳道至三羧酸循環(huán)（TCA），從根本上遏制腫瘤的惡性代謝方式；更有趣的是，通過(guò)轉(zhuǎn)錄組與ChIP-seq深度挖掘，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TRIM33能感知乳酸信號(hào)并直接“激活”單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC16A1（MCT1），不僅重塑了細(xì)胞的乳酸吞吐能力，也精準(zhǔn)解釋了為何一旦TRIM33“罷工”，腫瘤便能繞過(guò)封鎖，對(duì)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑產(chǎn)生頑固耐藥性。

在病毒調(diào)控層面，TRIM33扮演了EBV病毒的“鎮(zhèn)靜劑”角色：它通過(guò)結(jié)合病毒基因組，促進(jìn)潛伏期基因（如EBNA1）表達(dá)并抑制裂解期基因（如BZLF1）激活，從而阻止病毒從潛伏狀態(tài)轉(zhuǎn)向裂解復(fù)制狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)不僅確立了“乳酸-miR-7-5p-TRIM33”軸作為EBV相關(guān)癌癥的新型診斷標(biāo)志物，更揭示了TRIM33是乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑發(fā)揮療效的必要前提，為通過(guò)同步干預(yù)宿主代謝與病毒潛伏來(lái)攻克難治性腫瘤提供了雙重靶向策略。

綜上所述，該研究不僅證實(shí)了循環(huán)miR-7-5p作為一種非侵入性生物標(biāo)志物的價(jià)值，更揭示了TRIM33是調(diào)控乳酸應(yīng)激、代謝重塑與病毒生命周期的核心樞紐。這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì)“代謝-病毒”的雙重靶向治療策略提供了全新的理論依據(jù)。

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王玉燕副教授，江西腫瘤醫(yī)院公共衛(wèi)生科張黎明科長(zhǎng)，上海第一人民醫(yī)院血液科童茵教授和上海腫瘤醫(yī)院腫瘤科張群嶺教授為論文的共同通訊作者；復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系博士生徐逸菲、博士生閔雪花、碩士生張子晗、張玉林博后，博士生陳小亭為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.02.034

制版人：十一

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