撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

在慢性病毒感染過(guò)程中，CD8+ 耗竭前體 T（Tpro）細(xì)胞會(huì)分化成兩種主要亞型——細(xì)胞毒性效應(yīng)樣耗竭 T（Teff）細(xì)胞、終末耗竭 T（Texh）細(xì)胞，前者具有遷移能力，類似于效應(yīng) T 細(xì)胞，后者則會(huì)駐留在感染組織中，功能嚴(yán)重受損。然而，細(xì)胞定位如何影響耗竭 T 細(xì)胞的命運(yùn)，目前尚不完全清楚。

2026 年 3 月 27 日，美國(guó)西北大學(xué)Weiguo Cui團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊Immunity上發(fā)表了題為： Krüppel-like factors 2 and 3 regulate T cell exhaustion by directing T cell residency and migration 的研究論文。

該研究 闡明了KLF2和KLF3構(gòu)成的一個(gè)核心調(diào)控回路，它通過(guò)控制 T 細(xì)胞的遷移能力與組織駐留，最終決定了其在慢性感染中的耗竭命運(yùn)。

在慢性病毒感染期間，CD8+ 耗竭前體 T（Tpro）細(xì)胞可分化為具有遷移能力的細(xì)胞毒性效應(yīng)樣耗竭 T（Teff）細(xì)胞，或者分化為駐留在組織實(shí)質(zhì)中的終末耗竭 T（Texh）細(xì)胞。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探討了細(xì)胞定位如何影響耗竭 T 細(xì)胞的命運(yùn)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，KLF2是遷移程序的啟動(dòng)者，它促進(jìn)了遷移相關(guān)基因的表達(dá)和染色質(zhì)可及性，便于激活。而其同源因子KLF3則是駐留程序的啟動(dòng)者，他限制了遷移相關(guān)程序，讓細(xì)胞傾向于留在組織局部。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明了位置決定命運(yùn)，如果將 T 細(xì)胞強(qiáng)行驅(qū)離組織環(huán)境，會(huì)改變其分化軌跡，使其更傾向于變成遷移型 Teff 細(xì)胞，而不是駐留型 Texh 細(xì)胞，這強(qiáng)有力地說(shuō)明了細(xì)胞所處的微環(huán)境能主動(dòng)“指導(dǎo)”其命運(yùn)選擇。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，KLF2 和 KLF3 形成了一個(gè)相互制約的反饋回路：KLF2 能夠誘導(dǎo) KLF3 的表達(dá)；但 KLF3 一旦被誘導(dǎo)出來(lái)，就會(huì)反過(guò)來(lái)抑制 KLF2 基因轉(zhuǎn)錄并競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合共享的染色質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)。這種“你進(jìn)我退”的制衡關(guān)系，精細(xì)地調(diào)控著細(xì)胞的遷移與駐留狀態(tài)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 細(xì)胞定位積極塑造效應(yīng) T 細(xì)胞與耗竭 T 細(xì)胞的分化；

• KLF2 在慢性感染期間促進(jìn)遷移和效應(yīng)分化；

• KLF3 抑制遷移并促進(jìn)組織駐留的終末耗竭 T 細(xì)胞形成；

• KLF2-KLF3 相互作用回路平衡效應(yīng)細(xì)胞和耗竭細(xì)胞的命運(yùn)決定。

這項(xiàng)研究闡明了 KLF2 和 KLF3 構(gòu)成的一個(gè)核心調(diào)控回路，它通過(guò)控制 T 細(xì)胞的遷移能力與組織駐留，最終決定了其在慢性感染中的耗竭命運(yùn)。這不僅深化了我們對(duì)免疫應(yīng)答機(jī)制的理解，也為開(kāi)發(fā)新的免疫療法（例如，通過(guò)干預(yù)這一回路來(lái)逆轉(zhuǎn) T 細(xì)胞的終末耗竭，以治療慢性感染或癌癥）提供了潛在新靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00091-9