1931年九一八事變后，蔡廷鍇公開反對內(nèi)戰(zhàn)，主張集中力量對付日本。1932年1月28日，日本軍隊在上海發(fā)動進攻，第十九路軍守在閘北一線，兵力本來就少，上級多次發(fā)撤退電令，但他跟蔣光鼐、戴戟商量后決定頂住不退。

戰(zhàn)斗打了33天，日軍三次換主帥，增兵最多時候接近九萬人，第十九路軍始終只有三萬多人。中方傷亡超過一萬五千人，日軍死傷也過萬。這場仗讓上海守住了關(guān)鍵時間，蔡廷鍇因此在國內(nèi)外出了名，還拿了青天白日勛章。

淞滬停戰(zhàn)后，第十九路軍被調(diào)到福建。1933年11月20日，蔡廷鍇跟李濟深、陳銘樞、蔣光鼐等人在福州宣布成立中華共和國人民革命政府，他任人民革命軍第一方面軍總司令兼軍事委員會委員，提出立即抗日。

政府面對十五個師的圍攻，海軍沿海封鎖補給，部隊五萬人對十五萬，孤立無援，維持不到兩個月就失敗了。1934年初事變結(jié)束后，蔡廷鍇化裝成商人先到香港，然后開始海外行程，乘船途經(jīng)歐洲一些地方，最后橫渡大西洋去美國。

1934年8月23日，蔡廷鍇抵達紐約碼頭。那時候他口袋里揣著通緝令，南京政府懸賞高，特務(wù)機關(guān)發(fā)了必殺令。美洲洪門致公堂大統(tǒng)領(lǐng)司徒美堂早早安排好，三千多名華僑和三百輛汽車在碼頭迎接。

司徒美堂在《紐約五洲公報》登聲明，誰敢動蔡將軍一根毫毛，就把誰搗成肉醬。蔡廷鍇在美國停留160天，走訪二十多個市鎮(zhèn)，美東11個埠，美西15個埠。

司徒美堂親自當(dāng)保鏢，從全美各地調(diào)洪門兄弟組成護衛(wèi)隊，旅館、演講場地、出行全程跟著。美國偵探部出動機器腳踏車跟蹤，名義保護實際監(jiān)視，但洪門安排周密，蔡廷鍇全程平安無事。

這之前，1932年淞滬抗戰(zhàn)打響后，司徒美堂就在紐約召集洪門兄弟開會，以致公堂名義支持第十九路軍，成立專項募捐機構(gòu)，動員華僑青年回國參戰(zhàn)。美洲華僑捐款占全球華僑捐款總額一半以上。

司徒美堂親自帶款和物資回上海慰問十九路軍，5月16日參加陣亡將士追悼大會，還獻了花圈。捐款本來匯給南京政府轉(zhuǎn)交，但部分被截留，司徒美堂后來改在銀行單據(jù)上注明蔡廷鍇將軍親收，繞開攔截。

蔡廷鍇在上?？谷兆屓A僑覺得長臉，司徒美堂一直記著這份情誼，所以福建事變失敗后，接到陳銘樞從香港的電報說蔡廷鍇想去美國，司徒美堂馬上回電熱烈歡迎并保證安全。

1935年2月，蔡廷鍇離開美國輾轉(zhuǎn)回到香港。在香港他跟李濟深、陳銘樞、蔣光鼐等人組織中華民族解放大同盟，擔(dān)任最高負(fù)責(zé)人之一，繼續(xù)推動抗日。1937年七七事變爆發(fā)，全面抗戰(zhàn)開始，他聯(lián)系司徒美堂籌路費，馬上回國參戰(zhàn)。

回國后擔(dān)任國民革命軍第十六集團軍總司令，參加過昆侖關(guān)戰(zhàn)役等戰(zhàn)斗，后來任第六集團軍副總司令、總司令，負(fù)責(zé)兩廣邊境防務(wù)。1940年他一度受排擠去職，但抗日立場沒變。

抗戰(zhàn)勝利后，1946年蔡廷鍇在廣州跟李濟深等人籌組中國國民黨民主促進會。1948年1月在香港參與發(fā)起中國國民黨革命委員會，當(dāng)選中央常務(wù)委員、財務(wù)委員會主任。1949年9月他出席中國人民政治協(xié)商會議第一屆全體會議。

新中國成立后，蔡廷鍇擔(dān)任中央人民政府委員、中華人民共和國國防委員會副主席、國家體育運動委員會副主任。1964年12月起任政協(xié)全國委員會副主席，直到1968年4月25日在北京因病逝世，享年76歲。