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南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)最新研究成果為難治性gMG殘留眼肌癥狀的治療添新證！

難治性全身型重癥肌無(wú)力（gMG）常面臨常規(guī)免疫治療療效有限、藥物不耐受、病情反復(fù)等困境，難以達(dá)到治療目標(biāo)。臨床中約5%的gMG患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)免疫抑制劑等常規(guī)治療后，仍殘留眼部癥狀；且在中國(guó)MG患者中，97.5%存在激素相關(guān)不良反應(yīng)，其中病程長(zhǎng)、激素日劑量超5mg為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也限制了傳統(tǒng)治療的長(zhǎng)期應(yīng)用[1]。

補(bǔ)體C5抑制劑依庫(kù)珠單抗可通過(guò)阻斷C5裂解來(lái)抑制補(bǔ)體終末通路激活，從而減少神經(jīng)肌肉接頭損傷，在乙酰膽堿受體 (AChR）抗體陽(yáng)性難治性gMG中療效明確，但其針對(duì)AChR抗體陽(yáng)性難治性gMG患者殘余眼肌癥狀的療效尚未被系統(tǒng)驗(yàn)證[1]。針對(duì)這一未滿足的臨床需求，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院牛琦教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表于在Muscle & Nerve上發(fā)表的一項(xiàng)病例系列研究，聚焦5例AChR抗體陽(yáng)性難治性gMG殘留眼肌癥狀的患者，系統(tǒng)評(píng)估了依庫(kù)珠單抗治療12周的臨床療效與結(jié)局，為該類(lèi)患者的臨床治療提供了重要的中國(guó)本土循證依據(jù)。本文將對(duì)該研究核心內(nèi)容與臨床價(jià)值展開(kāi)深度解讀。

研究設(shè)計(jì)

該研究為單中心回顧性病例系列研究，入組患者需符合以下標(biāo)準(zhǔn)[1]：

• 依據(jù)《中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南（2020版）》確診MG，主要肌無(wú)力必須累及眼肌，表現(xiàn)為上瞼下垂和/或復(fù)視以眼部癥狀為主要表現(xiàn)（僅累及眼肌的患者被歸類(lèi)為眼肌型肌無(wú)力，既往或當(dāng)前有g(shù)MG診斷但主要關(guān)注眼部癥狀的患者被歸類(lèi)為眼部癥狀為主的gMG）；

• 血清AChR抗體陽(yáng)性；

• 符合難治性患者定義：經(jīng)至少12個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)治療（膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合至少一種免疫調(diào)節(jié)劑）后重癥肌無(wú)力日常生活活動(dòng)量表（MG-ADL）評(píng)分仍≥5分，或因不良反應(yīng)無(wú)法耐受治療。

最終納入5例成人患者，均為早發(fā)型（發(fā)病年齡<50歲，含3例青少年起病），多數(shù)患者病程較長(zhǎng)（4名患者病程＞18年），其中4例曾出現(xiàn)全身肌無(wú)力表現(xiàn)，3例除常規(guī)治療外曾接受新生兒Fc受體（FcRn）拮抗劑治療（無(wú)應(yīng)答），且均存在難治性上瞼下垂和/或復(fù)視[1-2]。

研究采用依庫(kù)珠單抗標(biāo)準(zhǔn)化治療方案：誘導(dǎo)期900mg每周1次，連續(xù)4周；維持期1200mg每2周1次，同時(shí)保留基線免疫抑制治療，在開(kāi)始依庫(kù)珠單抗之前以及開(kāi)始治療后1、4和12周進(jìn)行臨床評(píng)估。臨床評(píng)估采用眼部重癥肌無(wú)力定量評(píng)分表（Ocular-QMG）、重癥肌無(wú)力綜合評(píng)分（MGC）、MG-ADL（在該特定的患者群體中，這些總分變化主要是由眼部癥狀變化引起）；最小癥狀表達(dá)（MSE）被定義為評(píng)估時(shí)MG-ADL≤1分；同時(shí)檢測(cè)治療前后血清AChR抗體滴度。因樣本量較小（n=5），研究采用描述性統(tǒng)計(jì)進(jìn)行數(shù)據(jù)呈現(xiàn)[1]。

研究結(jié)果

針對(duì)眼肌殘留癥狀，1周快速起效并助力達(dá)到MSE

所有患者在接受依庫(kù)珠單抗治療后1周內(nèi)即出現(xiàn)眼部癥狀的改善，大多數(shù)患者上瞼下垂和復(fù)視癥狀均有緩解。治療4周后，3例患者眼功能恢復(fù)正常，4例患者達(dá)到MGC≤2分、MG-ADL≤2分；隨訪至12周時(shí)，4例患者維持穩(wěn)定的癥狀控制，3例達(dá)到MSE[1]。

從量化評(píng)分來(lái)看，基線時(shí)MG-ADL、MGC中位評(píng)分分別為6分、7分，提示患者均存在全身癥狀，Ocular-QMG中位評(píng)分7分，12周時(shí)MG-ADL、MGC、Ocular-QMG中位評(píng)分均降至2分，復(fù)視和上瞼下垂的亞項(xiàng)評(píng)分也均從基線2~3分降至0~2分。值得注意的是，4號(hào)患者在治療4周后停藥，停藥2周后上瞼下垂略有加重，但癥狀仍優(yōu)于治療前，且后續(xù)趨于穩(wěn)定[1]。

表1：5例患者治療反應(yīng)的定量評(píng)估

圖1：依庫(kù)珠單抗治療后12周內(nèi)患者各評(píng)分變化

治療前后AChR抗體滴度無(wú)顯著變化，療效獨(dú)立于抗體水平

研究檢測(cè)了5例患者治療前和12周后的血清AChR抗體滴度，基線中位滴度為4.09nmol/L（0.55~27.13nmol/L），12周時(shí)為3.19nmol/L（0.25~27.61nmol/L），無(wú)顯著性變化[1]。這一結(jié)果提示，依庫(kù)珠單抗對(duì)難治性gMG殘留眼肌癥狀患者的治療效果不依賴于AChR抗體滴度的降低，其作用機(jī)制核心為抑制補(bǔ)體終末通路的激活，而非直接清除抗體。

安全性良好，無(wú)嚴(yán)重不良事件及腦膜炎球菌感染

12周隨訪期間，所有患者的血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、電解質(zhì)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無(wú)異常，未發(fā)生腦膜炎球菌感染，僅出現(xiàn)2例輕度不良事件：1例既往高血壓患者出現(xiàn)血壓升高，經(jīng)調(diào)整降壓藥物后控制；1例患者出現(xiàn)上呼吸道感染伴頭痛，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。該結(jié)果與依庫(kù)珠單抗已知安全譜一致，證實(shí)了其在難治性gMG殘留眼肌癥狀患者中的安全性[1]。

研究結(jié)論

在AChR抗體陽(yáng)性難治性gMG殘留眼肌癥狀患者中，補(bǔ)體C5抑制劑依庫(kù)珠單抗可實(shí)現(xiàn)1周快速起效，且12周療效穩(wěn)定持久，與抗體滴度無(wú)關(guān)，同時(shí)擁有良好的安全性[1]。

分析與總結(jié)

目前臨床對(duì)MG患者的眼肌癥狀呈現(xiàn)出更早、更主動(dòng)管理的趨勢(shì)，研究表明，眼外肌細(xì)胞表面缺乏足夠多的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，這意味著它在應(yīng)對(duì)補(bǔ)體激活時(shí)，防御能力可能相對(duì)較弱，更容易受到損傷，這可能也是MG常首先累及眼外肌的原因之一[3-4]。依庫(kù)珠單抗作為補(bǔ)體C5抑制劑，REGAIN研究的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究顯示，在難治性AChR抗體陽(yáng)性gMG患者中，依庫(kù)珠單抗治療后患者眼肌相關(guān)癥狀1周可出現(xiàn)改善，且能持續(xù)至治療130周。其中，眼肌相關(guān)MG-ADL評(píng)分在治療1周即出現(xiàn)顯著改善，峰值改善在治療16周實(shí)現(xiàn)；QMG眼肌領(lǐng)域評(píng)分同樣于治療1周快速起效，峰值改善于治療26周達(dá)成[5]。

此前就有病例報(bào)告顯示，一名對(duì)吡斯的明、嗎替麥考酚酯（MMF）、潑尼松、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換均無(wú)效、伴不完全性眼肌麻痹的AChR抗體陽(yáng)性難治性gMG患者，經(jīng)依庫(kù)珠單抗治療后，眼外肌無(wú)力和全身肌無(wú)力癥狀均得到顯著改善，提示依庫(kù)珠單抗對(duì)AChR抗體陽(yáng)性難治性gMG患者的眼部肌群和其他肌群肌無(wú)力改善都具有重要價(jià)值[6]。

本研究則進(jìn)一步為補(bǔ)體通路靶向治療AChR抗體陽(yáng)性難治性gMG患者的殘余眼肌癥狀提供了臨床佐證。但該研究為單中心小樣本回顧性病例系列，入組患者均為早發(fā)型且多為長(zhǎng)病程，可能無(wú)法適用于晚發(fā)型、新發(fā)疾病等其他類(lèi)型患者。未來(lái)亟需開(kāi)展大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、納入多樣化研究人群，并開(kāi)展頭對(duì)頭研究，進(jìn)一步明確其長(zhǎng)期療效、安全風(fēng)險(xiǎn)與更優(yōu)臨床應(yīng)用路徑。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

牛琦 教授

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

• 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院罕見(jiàn)病醫(yī)學(xué)科主任，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病學(xué)分會(huì)委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)ALS協(xié)作組委員
  

參考文獻(xiàn)：

[1]Shi S, Zhang Y, Yang W, et al. Safety and Effectiveness of Eculizumab in Patients With Refractory Ocular or Ocular-Predominant Myasthenia Gravis: A Case Series. Muscle Nerve. 2026 Feb 25.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組. 中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南（2025版）[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2025,58(7):721-741.

[3]Kaminski HJ, Li Z, Richmonds C, Lin F, Medof ME. Complement regulators in extraocular muscle and experimental autoimmune myasthenia gravis. Exp Neurol. 2004;189(2):333-342.

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