Tau 蛋白是維持大腦神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)鍵蛋白，在阿爾茨海默病進(jìn)程中，異常磷酸化的 tau 會(huì)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，徹底破壞腦細(xì)胞功能。

近期發(fā)表于JAMA Neurology的一項(xiàng)大型跨國(guó)縱向研究，通過(guò)分析5個(gè)權(quán)威隊(duì)列共1292名無(wú)認(rèn)知障礙參與者（平均年齡70.6歲，女性占比63.6%）的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，揭開(kāi)了阿爾茨海默病性別差異的關(guān)鍵機(jī)制。

在β-淀粉樣蛋白（Aβ）異常累積的前提下，女性的血漿磷酸化tau217（p-tau217）水平、腦內(nèi)tau聚集速度及認(rèn)知衰退速率均顯著高于男性，這一發(fā)現(xiàn)徹底解釋了女性為何承受著更重的阿爾茨海默病疾病負(fù)擔(dān)。

阿爾茨海默病的病理進(jìn)程中，Aβ斑塊是啟動(dòng)tau異常的核心誘因，而p-tau217作為Aβ斑塊形成與tau纏結(jié)之間的關(guān)鍵中間標(biāo)志物，其水平變化直接反映疾病早期病理進(jìn)展。

盡管臨床前階段男性與女性的腦內(nèi)Aβ負(fù)荷水平相近，但女性對(duì)Aβ的病理反應(yīng)存在顯著性別差異，僅當(dāng)Aβ負(fù)荷達(dá)到特定閾值（WRAP隊(duì)列≥81 Centiloid、A4/LEARN隊(duì)列≥85 Centiloid、HABS隊(duì)列≥68 Centiloid）時(shí)，女性血漿p-tau217水平就會(huì)顯著高于男性，低Aβ?tīng)顟B(tài)下則無(wú)明顯性別差異。

PS：Centiloid是一種用于量化大腦β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積水平的標(biāo)準(zhǔn)化單位，其標(biāo)度將年輕健康人群的平均Aβ沉積水平定義為0 CL，將典型阿爾茨海默?。ˋD）患者的平均水平定義為100 CL。

研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合tau PET顯像、血漿p-tau217檢測(cè)與臨床前阿爾茨海默認(rèn)知綜合評(píng)分（PACC）進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)平均3.6年的tau病理隨訪(fǎng)、4.6年的認(rèn)知隨訪(fǎng)后發(fā)現(xiàn)，在相同p-tau217水平下，女性在顳下回、梭狀回、頂葉上下葉、額中回、楔前葉等多個(gè)阿爾茨海默病易感腦區(qū)，tau蛋白的沉積與累積速度均遠(yuǎn)快于男性。

且這一差異在調(diào)整年齡、APOE ε4基因型、基線(xiàn)tau平等混雜因素后依然顯著。

認(rèn)知層面，高p-tau217水平的女性認(rèn)知衰退速度顯著快于同齡男性，而低p-tau217水平的女性反而表現(xiàn)出更好的認(rèn)知韌性，這一規(guī)律在WRAP與ADNI隊(duì)列中得到明確驗(yàn)證。

該研究證實(shí)，阿爾茨海默病的性別差異并非單純?cè)从谏鐣?huì)因素，而是始于 Aβ 誘導(dǎo)的p-tau分泌階段的生物學(xué)差異，女性大腦對(duì)Aβ驅(qū)動(dòng)的tau病理更敏感，這也是臨床前階段女性tau累積更顯著、后續(xù)認(rèn)知衰退更快的核心原因。

綜上，基于這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)明確提出，未來(lái)阿爾茨海默病的早期篩查、風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與診療方案，必須納入性別特異性p-tau217生物標(biāo)志物閾值，才能更精準(zhǔn)地識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)女性群體，為阿爾茨海默病的精準(zhǔn)預(yù)防與個(gè)體化治療提供全新方向。

參考資料：

[1]Gillian T. Coughlan et al, Sex Differences in P-Tau217, Tau Aggregation, and Cognitive Decline, JAMA Neurology (2026). DOI: 10.1001/jamaneurol.2025.5670.

來(lái)源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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