自閉癥譜系障礙（ASD）的全球患病率持續(xù)上升，已成為重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)【1, 2】。盡管大量研究表明腸道菌群失調(diào)與ASD密切相關(guān)【3, 4】，但既往研究主要聚焦于菌群物種組成的變化，而忽略了細(xì)菌基因組更精細(xì)的結(jié)構(gòu)變異（Structural Variations, SVs）在疾病中的作用。細(xì)菌SVs可通過基因獲得、丟失或重排，深刻影響細(xì)菌功能及其與宿主的互作【5】，但其在ASD中的角色仍屬未知領(lǐng)域。

近日，香港中文大學(xué)于君教授團(tuán)隊(duì)與劉偉鑫博士等在Gut雜志上在線發(fā)表題為Bacterial genomic structural variations in children with autism serve as diagnostic biomarkers的研究論文。該研究通過大規(guī)模多隊(duì)列宏基因組學(xué)分析，系統(tǒng)描繪了ASD兒童腸道細(xì)菌基因組SVs圖譜，揭示了其與ASD相關(guān)功能關(guān)聯(lián)，并在人源化菌群小鼠模型中進(jìn)行了驗(yàn)證，最終建立了基于SVs的ASD診斷模型，為ASD機(jī)制解析和臨床診斷提供了全新視角。

研究團(tuán)隊(duì)整合了來自全球8個(gè)隊(duì)列的452份兒童糞便宏基因組數(shù)據(jù)（261例ASD，191例正常兒童）。通過系統(tǒng)差異分析，鑒定出100個(gè)與ASD顯著相關(guān)的細(xì)菌SVs（p < 0.05），包括26個(gè)可變SVs（v-SVs）和74個(gè)缺失SVs（d-SVs）。這些SVs分布于29個(gè)菌種，主要富集于離子代謝、氨基酸代謝以及細(xì)菌生長(zhǎng)調(diào)控等關(guān)鍵通路，與ASD患者腸道代謝紊亂高度一致。

研究進(jìn)一步聚焦于兩個(gè)關(guān)鍵菌種。在Bacteroides uniformis中，1689-1708 kb區(qū)域的一個(gè)可變SV與硫胺素和鐵代謝相關(guān)基因密切相關(guān)，該SV在ASD兒童中顯著減少。利用人源化菌群小鼠模型驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，該SVs水平與小鼠社交行為呈正相關(guān)、與重復(fù)刻板行為呈負(fù)相關(guān)，首次確立了細(xì)菌特定SVs與ASD核心行為表型的直接關(guān)聯(lián)。

另一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)聚焦于ASD相關(guān)條件致病菌Ruminococcus torques。研究顯示，該菌在ASD兒童中顯著富集。深入基因組分析發(fā)現(xiàn)， 1328-1331 kb區(qū)域的一個(gè)可變SV編碼MazF（內(nèi)切核糖核酸酶毒素），是MazF-MazE毒素-抗毒素系統(tǒng)的毒素組分。該SV在ASD兒童中顯著減少，且其水平與R. torques的豐度呈負(fù)相關(guān)，提示SV缺失可能削弱細(xì)菌生長(zhǎng)抑制，促進(jìn)其在ASD中的異常增殖，為ASD相關(guān)菌群失調(diào)機(jī)制提供了新線索。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步比較了細(xì)菌SVs的東西方人群差異。結(jié)果顯示，13個(gè)v-SVs和45個(gè)d-SVs在東西方人群中共享，同時(shí)存在人群特異性SVs。例如，益生菌Bacteroides xylanisolvens中一個(gè)與噬菌體防御相關(guān)的SV在ASD中普遍減少，提示其益生功能可能受損。這些發(fā)現(xiàn)表明，ASD相關(guān)細(xì)菌SVs既有跨越地域保守特征，也受飲食、生活方式等區(qū)域因素影響而呈現(xiàn)特異性。

鑒于SVs的顯著差異性，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了其作為診斷標(biāo)志物的潛力。通過機(jī)器學(xué)習(xí)篩選出9個(gè)SVs和3個(gè)菌種組成的診斷模型, 在獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中AUC達(dá)81.1%，顯著優(yōu)于僅基于菌種豐度的模型（72.3%）。這一結(jié)果證實(shí)，整合細(xì)菌基因組結(jié)構(gòu)變異信息可以顯著提高ASD診斷準(zhǔn)確性。

該研究是首個(gè)系統(tǒng)揭示腸道細(xì)菌基因組結(jié)構(gòu)變異在兒童ASD中作用的重要工作。它不僅鑒定出與ASD相關(guān)的功能性SVs并在動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，還建立了基于SVs的診斷模型（AUC 81.1%）。這些發(fā)現(xiàn)深化了我們對(duì)菌群-腸-腦軸調(diào)控機(jī)制的理解，將研究視角從菌群組成推進(jìn)至細(xì)菌功能狀態(tài)，為ASD早期診斷和精準(zhǔn)干預(yù)開辟了新路徑。

香港中文大學(xué)劉偉鑫博士為論文第一作者，于君教授為通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-337280

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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5.Chen L, Wang D, Garmaeva S, Kurilshikov A, Vich Vila A, Gacesa R, et al. The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome.Cell.2021;184(9):2302–15 e12.

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