本瑞利珠單抗最新NATRON研究全解讀。

高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征（HES）是一類具有高度異質(zhì)性臨床表現(xiàn)的疾病，其核心特征為高嗜酸性粒細(xì)胞增多，并伴有由嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）介導(dǎo)的臨床癥狀?；颊吲R床表現(xiàn)輕重不一，常累及多個(gè)器官系統(tǒng)，加之屬于罕見(jiàn)病，診斷和治療往往嚴(yán)重延遲。由于EOS炎癥及其引發(fā)的終末器官損傷在HES的病理生理中占據(jù)核心地位，因此精準(zhǔn)靶向、高效降低EOS的治療方法可以為患者帶來(lái)更好的臨床獲益。

本瑞利珠單抗作為一種人源化單克隆抗體，可與EOS表面表達(dá)的白介素（IL）-5受體α亞基（IL-5Rα）結(jié)合，通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC），快速、高效降低外周血、骨髓、氣道痰液、皮膚、食管及胃腸道組織中的EOS。一項(xiàng)針對(duì)FIP1L1::PDGFRA（F/P融合基因）陰性HES患者開(kāi)展的Ⅱ期研究證實(shí)，使用該藥物12周后，90%的患者EOS絕對(duì)計(jì)數(shù)（AEC）較基線水平降低≥50%，重癥患者的組織EOS浸潤(rùn)也得到改善，且療效持續(xù)存在。2026年3月31日，全球頂尖醫(yī)學(xué)雜志《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表了Ⅲ期NATRON臨床研究結(jié)果。該研究系統(tǒng)評(píng)估了本瑞利珠單抗與安慰劑在FIP1L1::PDGFRA（F/P融合基因）陰性HES患者中的療效與安全性[1]。

發(fā)作銳減，療效確證：本瑞利珠單抗使HES發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低65%

NATRON研究是一項(xiàng)為期24周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)，并設(shè)有開(kāi)放標(biāo)簽延長(zhǎng)期。研究納入年齡≥12歲、FIP1L1::PDGFRA陰性、AEC≥1,000個(gè)/μL、近期有HES發(fā)作史且治療方案穩(wěn)定的患者。雙盲期患者隨機(jī)接受本瑞利珠單抗30 mg（每4周，n=67）或安慰劑（n=66）。

圖1 NATRON研究設(shè)計(jì)

共133例患者接受了至少1劑研究藥物治療，其中本瑞利珠單抗組（30mg，每4周給藥一次）67例，安慰劑組66例。

兩組基線特征基本均衡，且與HES目標(biāo)研究人群特征相符。其中，75.2%的患者為特發(fā)性HES（100/133），12.0%為淋巴樣型HES（16/133）。入組患者從確診至入組的中位時(shí)間為1.9年，入組前12個(gè)月患者中位發(fā)作次數(shù)為2次。此外，在口服糖皮質(zhì)激素（OCS）應(yīng)答性評(píng)估及隨機(jī)分組前，入組患者AEC中位值為1600 個(gè)/μL，且有76.7%的患者（102/133）入組時(shí)正在接受全身性O(shè)CS基礎(chǔ)治療。

研究結(jié)果顯示：

主要終點(diǎn)

HES發(fā)作定義為臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室異常，導(dǎo)致口服糖皮質(zhì)激素（OCS）增加至相當(dāng)于潑尼松≥10 mg/天，持續(xù)≥2 天；或增加或新增細(xì)胞毒性藥物和/或免疫抑制劑；或住院治療。本瑞利珠單抗組有13例患者（19.4%）出現(xiàn)HES發(fā)作，安慰劑組為28例（42.4%）。與安慰劑相比，本瑞利珠單抗顯著延遲了患者首次HES發(fā)作的時(shí)間，使發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低65%（HR 0.35，95% CI：0.18-0.69；P=0.0024）。

圖2 NATRON研究主要終點(diǎn)

為評(píng)估雙盲期內(nèi)基礎(chǔ)治療調(diào)整對(duì)首次發(fā)作時(shí)間的影響，研究進(jìn)行了敏感性分析。其中，對(duì)9例發(fā)生潛在相關(guān)治療調(diào)整的患者（本瑞利珠單抗組5例、安慰劑組4例）在換藥時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行截尾分析后，結(jié)果與主要分析一致。此外，在所有預(yù)設(shè)亞組中，本瑞利珠單抗相比于安慰劑的治療獲益均保持一致，且均偏向本瑞利珠單抗組。

關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)

24周時(shí)，本瑞利珠單抗組出現(xiàn)HES發(fā)作或退出研究的患者比例為22.4%（15/67），而安慰劑組為45.5%（30/66）。相較于安慰劑，本瑞利珠單抗使發(fā)作或退出研究風(fēng)險(xiǎn)顯著降低69%（OR 0.31，95% CI：0.14-0.69；P=0.0033），發(fā)作患者比例相對(duì)降低52%（RR 0.48，95% CI：0.29-0.80；P=0.003）。

在HES年發(fā)作率方面，本瑞利珠單抗組為0.41次/年，相較于安慰劑組的1.23次/年，降低66%（RR 0.34，95% CI：0.18-0.63；P=0.0008）。

圖3 兩組發(fā)作或退出研究風(fēng)險(xiǎn)（左）和年發(fā)作率結(jié)果（右）

治療24周時(shí)，本瑞利珠單抗組患者的報(bào)告結(jié)局信息系統(tǒng)（PROMIS）疲勞評(píng)分最小二乘（LS）較基線平均降低8.6分（95% CI：-10.6~-6.6），安慰劑組則降低3.9分（95% CI：-6.0~-1.8），兩組LS均值差值為-4.72（95% CI：-7.64~-1.80；P=0.0017），這一差異在第4周首次評(píng)估時(shí)即顯現(xiàn)，提示本瑞利珠單抗能夠快速且持續(xù)地改善患者的疲勞癥狀。

圖4 兩組PROMIS疲勞評(píng)分

其他次要終點(diǎn)

本瑞利珠單抗組血液學(xué)復(fù)發(fā)或退出研究的患者比例僅9.0%（6/67），安慰劑組高達(dá)63.6%（42/66）（OR 0.05，95% CI：0.02-0.13；P<0.0001）。同時(shí)，在24周內(nèi)，本瑞利珠單抗組維持AEC<500個(gè)/μL的患者比例為91.0%（61/67），安慰劑組僅12.1%（8/66）（OR 87.87，95% CI：26.09-295.97；P<0.0001）。

圖5 兩組血液學(xué)復(fù)發(fā)或退出研究（左）和持續(xù)維持AEC<500/μL（右）的患者比例

雙盲期內(nèi)，本瑞利珠單抗組需要增加糖皮質(zhì)激素劑量的患者比例也更低，為25.4%（17/67），安慰劑組為48.5%（32/66）（OR 0.35，95% CI：0.16-0.73；P=0.005）；其OCS累積使用劑量同樣更低，兩組LS均值差值為-344.9 mg（95% CI：-637.6~-52.3；P=0.0213）。

圖6 兩組需要增加糖皮質(zhì)激素劑量的患者比例（左）和OCS累積使用劑量（右）

經(jīng)方案規(guī)定的OCS應(yīng)答性評(píng)估后，隨機(jī)分組時(shí)兩組患者的血EOS水平均有所降低。值得關(guān)注的是，治療后本瑞利珠單抗組患者血EOS被快速、高效降低，并始終維持在較低水平，而安慰劑組血EOS水平有所回升，且在整個(gè)雙盲期均高于本瑞利珠單抗組。

圖7 本瑞利珠單抗組患者血EOS快速降低

安全護(hù)航，耐受良好：本瑞利珠單抗安全性特征與已知數(shù)據(jù)一致

雙盲治療期間，本瑞利珠單抗組和安慰劑組發(fā)生不良事件的患者比例相近，分別為64.2%（43/67）和66.7%（44/66）。最常見(jiàn)的不良事件為頭痛（本瑞利珠單抗組16.4%、安慰劑組7.6%）、上呼吸道感染（本瑞利珠單抗組7.5%、安慰劑組7.6%）、COVID-19（本瑞利珠單抗組6.0%、安慰劑組6.1%）。兩組各5例患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，且均被判定與研究藥物無(wú)關(guān)。總體而言，本瑞利珠單抗的整體安全性特征與其已知數(shù)據(jù)一致，在青少年患者中也表現(xiàn)出良好的安全性。

表1 雙盲治療階段不良事件

小結(jié)

?本瑞利珠單抗顯著延遲首次HES發(fā)作時(shí)間，發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑降低65%。

?本瑞利珠單抗組年發(fā)作率僅0.41次，較安慰劑組（1.23次）降低66%。

?治療第4周即顯現(xiàn)疲勞評(píng)分改善，持續(xù)至24周。

?91%的患者維持AEC < 500個(gè)/μL，血EOS接近0。

?安全性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，青少年患者同樣耐受良好。

總體而言，該研究進(jìn)一步印證了嗜酸性粒細(xì)胞在HES病理生理機(jī)制中的核心地位，也為“靶向抑制EOS”這一治療策略提供了有力的循證支持。研究結(jié)果表明，本瑞利珠單抗在FIP1L1::PDGFRA陰性的HES患者中兼具良好的療效與安全性，且在治療早期即可觀察到明確的臨床獲益。這一結(jié)果對(duì)于存在活動(dòng)性器官受累、急需控制病情的患者尤為重要，為臨床快速穩(wěn)定病情提供了新的可行選擇。

參考文獻(xiàn)：

[1]Princess U. Ogbogu, Florence Roufosse, Praveen Akuthota, et al. Benralizumab versus placebo for hypereosinophilic syndrome: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Nature Medicine. Published: 31 March 2026. https://doi.org/10.1038/s41591-026-04315-8.

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