以下文章來源于醫(yī)學界

如果精子能穿透生殖道的生理屏障，那相同的原理，是否也能攜帶藥物，用于突破人體其他部位以治療疾病?

來自沈陽藥科大學藥學院的張宇教授團隊意識到這其中蘊含的巨大潛力，并最終將它變?yōu)榱爽F實。3月27日，團隊在《科學·進展》發(fā)布研究成果，他們利用豬的精液，研發(fā)出了一款“抗癌眼藥水”，只需滴在眼表即可完成治療。

研究結果顯示，在視網膜母細胞瘤小鼠模型中，這種眼藥水幾乎殺光了癌細胞，患病小鼠的視力和健康小鼠無異。

此次研究也引起了頂刊《自然》的關注，不僅僅是治療眼部癌癥，《自然》援引專家分析指出，該技術還可以幫助藥物穿過其他類似難以突破的屏障，例如血腦屏障，用于治療包括阿爾茨海默病在內的不同疾病。

眼藥水殺傷腫瘤

視網膜母細胞瘤是兒童最常見眼內惡性腫瘤，好發(fā)于5歲以下嬰幼兒，發(fā)病率約為1/15000至1/20000，可致盲、致殘、致死。相關統(tǒng)計數據顯示，我國每年新發(fā)視網膜母細胞瘤病例約1000例，居世界首位。

2019年，國家五部委將視網膜母細胞瘤確立為兒童首批救治管理的十大重大疾病之一。

目前，視網膜母細胞瘤的常規(guī)治療包括眼內注射藥物、化療或激光治療等，但這些治療時常會導致嚴重的眼部結構損傷和全身毒性。因此，張宇團隊試圖開發(fā)一種無需任何創(chuàng)傷，就能攜帶藥物穿透過血-視網膜屏障，直抵癌細胞的全新療法。

而“眼藥水”，無疑是所能想到的最便捷、可及且安全的無創(chuàng)治療方式。

根據此次研究，這種眼藥水的骨架來源于豬的精液。

團隊從10至18月齡的杜洛克公豬的新鮮精液中，提取出外泌體。外泌體是細胞自然分泌的納米級囊泡，具有良好的生物相容性、低免疫原性和能夠穿過生物屏障的能力。

在此基礎上，團隊將包含碳點、二氧化錳、葡萄糖氧化酶的“納米酶武器系統(tǒng)”轉載入外泌體。進入癌細胞后，它們能協(xié)同增效，制造出具有殺傷能力的活性氧。

最后，由于視網膜母細胞瘤中的葉酸含量遠高于健康細胞，團隊又給外泌體裝載上葉酸分子，提高了藥物的靶向性。

動物實驗結果顯示，治療僅30天后，與對照組小鼠相比，使用眼藥水的小鼠眼內腫瘤體積減少了約97.65%。對照組小鼠出現了嚴重的血管新生和眼內混濁，而治療組小鼠眼睛則保持著接近生理水平的透明度。

組織病理學證實，“眼藥水”通過全方位的眼內滲透、遞送和殺傷，將腫瘤嚴格限制在了晶狀體-視網膜界面，阻止了其擴散轉移。視網膜電圖（ERG）顯示，治療后小鼠的視力與健康小鼠相當，但未經治療的小鼠，視網膜功能幾乎被完全破壞。

值得一提的是，研究人員還考察了單獨使用“納米酶”的治療效果。結果顯示，在缺乏精液外泌體包裹的情況下，“眼藥水”無法穿透眼球周圍的屏障，小鼠的腫瘤繼續(xù)生長，并開始擴散到眼睛其他部位。

為什么是豬精液

事實上，盡管目前視網膜母細胞瘤的5年生存率可達90%以上，但這主要局限在醫(yī)療資源充足的地區(qū)。在欠發(fā)達地區(qū)，其生存率仍然遠低于此水平。

此外，由于眼部屏障的存在，罹患視網膜母細胞瘤等后段眼病的患者，不得不面臨侵入性治療帶來的眼部損傷或全身毒性等副作用。一部分已經處于高危期的孩子，甚至需要接受眼球摘除。

張宇在接受知名生物醫(yī)藥媒體FIERCE Biotech采訪時表示：“在精子的遷移過程中，外泌體有助于讓精子穿透女性生殖道的生理屏障。這讓我們不禁思考，這些顆粒是否也能（無創(chuàng)地）穿過眼部的屏障?！?/p>

而之所以選擇豬精液，是因為豬精液的外泌體易于獲取、特性明確，并且與人類生物學具有相似的表面蛋白。此外，隨著近年來豬腎、豬肝等異種移植領域的飛速發(fā)展，豬源生物制品的安全性已積累了充分經驗和證據。

張宇團隊還發(fā)現，與“打開”生殖屏障的機制不同，在眼睛里，精液外泌體是借助一種名為EGF的蛋白（表皮生長因子），激活角膜上皮屏障細胞表面的相關受體，開放通道，最終通過角膜、結膜兩條途徑先后抵達視網膜，對腫瘤形成全方位包圍。

更重要的是，這道暫時“打開的大門”會在治療后不久重新關閉，不破壞任何結構，可逆地恢復眼內的天然屏障。

此次研究引發(fā)了國際媒體的廣泛關注，《國際財經時報》評論指出，任何能夠簡化醫(yī)療管理的療法，都可能對醫(yī)療保健系統(tǒng)產生重大影響。利用精液來源的外泌體給藥，或將改寫視網膜母細胞瘤的治療格局。

墨爾本貝克心臟和糖尿病研究所分子蛋白質組學研究員大衛(wèi)·格林寧則對《自然》表示，眼藥水形式的藥物，比眼內注射的侵入性更小。但他也同樣指出，這項研究仍只是概念驗證，還需要進行人體試驗。同時，觀察連續(xù)使用超過30天是否會產生不良反應也至關重要。

根據目前的研究，在治療后30天，小鼠肝、腎等主要器官均未檢測不良影響，后眼結構也未發(fā)現損傷。兔眼研究則顯示，長期使用“抗癌眼藥水”，能顯著減輕角膜刺激，維持眼壓穩(wěn)定。

張宇表示，目前，外泌體作為藥物載體的研究已相對成熟，同時，外泌體還可以攜帶其他不同類型的治療藥物，穿透不同類型的生物屏障，探索用于治療其他疾病。

據報道，目前張宇團隊仍在持續(xù)推進豬精液的外泌體研究，同時還在對牛精液進行考察，希望未來能將該療法推進至人體試驗階段，雖然“距離那一步還有很長的路要走”。

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