題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR），是真核細(xì)胞進(jìn)化上保守的應(yīng)激反應(yīng)通路，通過調(diào)控蛋白質(zhì)合成幫助細(xì)胞應(yīng)對(duì)各種壓力，包括營養(yǎng)缺乏、氧化應(yīng)激、病毒感染等。適度的ISR激活是細(xì)胞存活所必需的，但持續(xù)性ISR激活則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙甚至死亡。

在哺乳動(dòng)物大腦中，ISR不僅管理應(yīng)激，還控制突觸可塑性和長期記憶，ISR持續(xù)激活與多種認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，包括智力障礙、唐氏綜合征、阿爾茨海默病、自然衰老，均伴隨著ISR的異常持續(xù)激活。

在漫長的進(jìn)化過程中，病毒進(jìn)化出了多種抑制宿主ISR的策略，以確保自身蛋白合成和復(fù)制。然而，尚不清楚病毒來源的ISR抑制劑，能否逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能。

2026年4月2日，Altos Labs、貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)聯(lián)合在"Science"期刊上發(fā)表了一篇題為" Harnessing viral strategies to reverse cognitive dysfunction through the integrated stress response "的研究論文。

研究顯示，豬瘟病毒蛋白DP71L是強(qiáng)效的ISR抑制劑，能高效抑制所有類型的ISR，單次腦內(nèi)注射DP7IL，能成功逆轉(zhuǎn)唐氏綜合征、阿爾茨海默病、自然衰老相關(guān)的認(rèn)知障礙，并增強(qiáng)健康小鼠長期記憶，為多種認(rèn)知疾病治療開辟了全新路徑。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先注意到，人類帶PPP1R15B基因R658C突變的患者表現(xiàn)出智力障礙、小頭畸形和生長遲緩。通過基因編輯技術(shù)，構(gòu)建了攜帶相同突變的小鼠模型，分析了R658C突變是否直接導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，R658C突變破壞了PPP1R15B蛋白與磷酸酶PP1的結(jié)合，導(dǎo)致ISR持續(xù)激活，突變小鼠大腦蛋白合成下降，海馬體突觸可塑性受損，并出現(xiàn)顯著長期記憶障礙。

值得注意的是，通過遺傳手段抑制ISR，可完全逆轉(zhuǎn)記憶與突觸損傷，這證實(shí)了ISR持續(xù)激活是導(dǎo)致認(rèn)知損傷的直接原因。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)從391種同源蛋白中篩選了ISR抑制劑，發(fā)現(xiàn)一種豬瘟病毒來源的DP7IL蛋白，能高效抑制所有類型的ISR，且效果優(yōu)于臨床在研藥物。

通過冷凍電鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)，DP7IL蛋白結(jié)構(gòu)極簡，僅有71個(gè)氨基酸，是已知最小的磷酸酶輔助因子，DP71L的連接區(qū)形成了一個(gè)獨(dú)特的鹽橋，并消除結(jié)構(gòu)阻礙，使其與PP1的結(jié)合力遠(yuǎn)超人類同源蛋白。

重要的是，DP7IL蛋白能逆轉(zhuǎn)多種經(jīng)典認(rèn)知障礙，并提升健康小鼠長期記憶。

在多種認(rèn)知障礙小鼠模型中，利用AAV載體將DP71L遞送至小鼠腦內(nèi)，單次注射即可逆轉(zhuǎn)唐氏綜合征小鼠的記憶和突觸缺陷、逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病小鼠的記憶和突觸可塑性損傷、改善老年小鼠的記憶和社交行為。

此外，在健康小鼠中，DP71L治療同樣有效，能增強(qiáng)長期記憶形成，這意味著，DP71L不僅能逆轉(zhuǎn)病變大腦，還能增強(qiáng)正常大腦功能。

研究摘要圖（圖源：論文截圖）

研究團(tuán)隊(duì)指出，ISR持續(xù)激活是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的共同特征，而DP71L就像一把鑰匙，能精準(zhǔn)重置大腦的應(yīng)激狀態(tài)，這一策略有望開啟神經(jīng)認(rèn)知疾病治療新紀(jì)元。

總而言之，這項(xiàng)研究首次將病毒進(jìn)化策略與認(rèn)知障礙治療相結(jié)合，證實(shí)了DP71L治療能逆轉(zhuǎn)多種經(jīng)典認(rèn)知障礙，為唐氏綜合征、阿爾茨海默病、老年癡呆等尚無有效療法的疾病帶來了新希望。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1126/science.aea8782

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