題圖 | Pixabay

CD4? T 細胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的“核心指揮官”，傳統(tǒng)上根據(jù)其特異表達的細胞因子和功能被劃分為 Th1、Th2、Th17 和 Tfh 等經(jīng)典亞群，每個亞群都有專屬的核心轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)不同類型的免疫應(yīng)答。顆粒酶家族蛋白此前主要發(fā)現(xiàn)于具有殺傷功能的免疫細胞中，其中顆粒酶 K（GZMK）在 CD4? T 細胞中的表達缺乏系統(tǒng)鑒定。

2026 年 4 月 2 日，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨院士團隊在Nature Immunology期刊發(fā)表了題為：A unique CD4? T cell subset expressing granzyme K is regulated by transcription factor EOMES and important for T cell-mediated intestinal inflammation 的研究成果。

研究鑒定出一種以高表達顆粒酶K為特征的新型 CD4? 輔助 T 細胞亞群——ThK 細胞，并系統(tǒng)揭示了其由轉(zhuǎn)錄因子EOMES調(diào)控的特異機制及其在腸道炎癥中的關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了 CD4? T 細胞的功能分類體系，還為炎癥性腸病等慢性炎癥疾病的免疫治療提供了新思路。

圖源：論文截圖

為探究腸道炎癥中 CD4? T 細胞的異質(zhì)性，研究團隊首先對炎癥性腸病（包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩?。┗颊吲c健康人群的單細胞 RNA 測序公開數(shù)據(jù)進行了分析，發(fā)現(xiàn)了一群“與眾不同”的 CD4? T 細胞。這類細胞高表達 GZMK，但不伴隨 Th1、Th2、Th17、Tfh 和 Treg 等經(jīng)典亞群特征標記的高表達，也不與另一類顆粒酶 GZMB 明顯共表達，擁有獨特的分子“身份標識”。對潰瘍性結(jié)腸炎患者黏膜活檢樣本的分析進一步證實，疾病活動期患者腸道黏膜中 GZMK 表達量顯著升高，提示該細胞群體可能與腸道炎癥密切相關(guān)。值得關(guān)注的是，在人類泛癌（pan-cancer）單細胞數(shù)據(jù)中，同樣能檢測到這類高表達 GZMK 的 CD4? T 細胞，表明它并非腸道炎癥專屬，而是在炎癥、腫瘤等多種病理環(huán)境中廣泛存在的細胞群體。

為弄清該細胞的真實“面目”，研究團隊借助小鼠 T 細胞誘導(dǎo)性結(jié)腸炎模型，對這群高表達 Gzmk 的 CD4? T 細胞進行了全面的體內(nèi)功能和特征分析。實驗發(fā)現(xiàn)，高表達 Gzmk 的 CD4? T 細胞在健康小鼠結(jié)腸中十分罕見，但在結(jié)腸發(fā)生炎癥時會大量產(chǎn)生；同時，它幾乎不表達 T-bet、GATA3、RORγt、BCL6、FOXP3 等經(jīng)典 CD4? T 細胞亞群的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，進一步證明其獨特性。基于此，研究團隊將這群高表達 Gzmk 的 CD4? T 細胞命名為——ThK 細胞。

更重要的是，ThK 細胞的分化獨立于經(jīng)典路徑。研究證實，敲除 Th1 分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 Tbx21（編碼 T-bet）、Th2 的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 Stat6 均不會削弱 ThK 細胞的產(chǎn)生；而敲除 Th17 的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 Rorc（編碼 RORγt）反而會促進 ThK 細胞的分化。此外，ThK 細胞與之前報道的 CD4? CD8α? 細胞毒性T細胞在表達特征和調(diào)控機制上存在顯著差異，顯示出其獨特的生物學(xué)特性。

研究團隊進一步鎖定了 ThK 細胞的“核心開關(guān)”——轉(zhuǎn)錄因子EOMES。研究發(fā)現(xiàn)，Eomes 是 ThK 細胞中顯著高表達的基因，且在人和小鼠的 CD4? T 細胞中，Eomes 與 Gzmk 均呈現(xiàn)高度共表達。表觀遺傳學(xué)分析顯示，ThK 細胞具有獨特的染色質(zhì)開放狀態(tài)，Eomes 基因的啟動子和增強子區(qū)域在ThK細胞中高度開放，其結(jié)合基序（motif）也在 ThK 細胞的染色質(zhì)差異可及區(qū)域中顯著富集。

進一步實驗確認，EOMES 對 ThK 細胞的分化兼具充分性和必要性：體外過表達 EOMES 即可驅(qū)動 CD4? T 細胞激活 Gzmk、Prf1 等 ThK 細胞核心基因的表達，形成 ThK 轉(zhuǎn)錄程序；而在小鼠體內(nèi)特異性敲除 CD4? T 細胞中的 Eomes，則可阻斷 ThK 細胞的產(chǎn)生，并顯著下調(diào)相關(guān)特征基因的表達。CUT&Tag 實驗證實，EOMES 可直接結(jié)合 Gzmk、Prf1 等基因的調(diào)控區(qū)域，激活其轉(zhuǎn)錄。此外，EOMES 還能通過抑制 Tbx21、Gata3、Rorc 等基因的表達，限制 CD4? T 細胞向其他經(jīng)典亞群分化，從而維持 ThK 細胞的獨特身份。

功能實驗進一步揭示了 ThK 細胞是驅(qū)動腸道炎癥的關(guān)鍵效應(yīng)細胞。在小鼠結(jié)腸炎模型中，通過敲除 Eomes 阻斷 ThK 細胞產(chǎn)生后，小鼠的腸道炎癥顯著緩解。研究還發(fā)現(xiàn)，ThK 細胞的核心轉(zhuǎn)錄程序具有高度的物種保守性和疾病普適性，在人和小鼠的多種疾病模型（包括自身免疫病、病毒感染和腫瘤）中均能檢測到該細胞群體，且核心特征基因高度保守。

綜上，這項研究明確了ThK 細胞是一個新型 CD4? T 細胞亞群，系統(tǒng)闡明了EOMES是其核心轉(zhuǎn)錄因子，證實了其在腸道炎癥中的關(guān)鍵致病作用，并揭示了該細胞在多種病理環(huán)境中的廣泛存在。這一發(fā)現(xiàn)不僅進一步豐富了 CD4? T 細胞功能亞群的分類體系，也為慢性炎癥性疾病治療提供了新的潛在靶點，為開發(fā)精準免疫干預(yù)策略奠定重要基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41590-026-02479-6

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