現(xiàn)代分子生物學(xué)中，同源搜索（Homology search）是識別具有共同祖先和相似功能的序列的基礎(chǔ)，對于表征新生物序列至關(guān)重要。

2026年4月1 日， 騰訊生命科學(xué)實驗室（AI for Life Sciences Lab）姚建華研究員、何冰研究員 與 浙江大學(xué)陳華鈞教授、張強助理教授 聯(lián)合研究團隊 [共同一作為 姜一諾（浙江大學(xué)/騰訊）、何冰（騰訊） ]在Nature Biotechnology上發(fā)表了文章Scalable homology detection with ERAST，開發(fā)了融合大語言模型與向量數(shù)據(jù)庫技術(shù)的同源檢測工具ERAST（Efficient Retrieval-Augmented Search Tool）。該研究構(gòu)建了目前全球規(guī)模最大的生物向量數(shù)據(jù)庫（涵蓋超10億條蛋白質(zhì)序列與3000萬條核酸序列），在十億級數(shù)據(jù)規(guī)模下實現(xiàn)了毫秒級的精準(zhǔn)檢索，相比傳統(tǒng)工具TM-align計算效率提升約五萬倍。此外，ERAST通過全局聚類分析成功揭示了海量“暗功能”蛋白質(zhì)的潛在進化聯(lián)系，為蛋白質(zhì)功能注釋提供了全新的技術(shù)范式。

研究背景

同源搜索是分子生物學(xué)和計算生物學(xué)領(lǐng)域的核心基石。隨著宏基因組學(xué)測序技術(shù)的飛速發(fā)展，生物數(shù)據(jù)庫的規(guī)模呈現(xiàn)指數(shù)級爆炸增長，目前已達數(shù)十億量級。然而，面對如此龐大的數(shù)據(jù)規(guī)模，傳統(tǒng)的序列比對工具如 BLAST、Foldseek 和 MMseqs2 等暴露出了明顯的局限性：它們在處理海量數(shù)據(jù)時，往往面臨計算效率低下或高精度計算成本不可接受的權(quán)衡困境。

為了突破這一瓶頸，構(gòu)建能夠同時滿足海量吞吐、極速響應(yīng)與高精度匹配的超大規(guī)模向量數(shù)據(jù)庫，成為了生物信息學(xué)的前沿探索方向?；诖?，騰訊與浙江大學(xué)聯(lián)合研究團隊提出了一種融合大語言模型（LLM）與向量檢索技術(shù)的新型系統(tǒng)方案。

ERAST：模塊化檢索增強架構(gòu)

ERAST 是一款專為超大規(guī)模生物序列檢索與遠(yuǎn)程同源發(fā)現(xiàn)（Remote homology detection）設(shè)計的創(chuàng)新工具。其核心突破在于采用了模塊化的檢索增強架構(gòu)（Retrieval-Augmented Architecture），將復(fù)雜的搜索流程解耦為三個高效協(xié)同的階段：

1. 檢索前過濾（Pre-retrieval Filtering）： 系統(tǒng)首先基于多維元數(shù)據(jù)對候選序列進行快速的初步篩選，大幅削減底層計算空間的冗余度。

2. 向量檢索（Vector Retrieval）： 底層依托預(yù)訓(xùn)練的大語言模型（針對蛋白質(zhì)序列采用 ESM-2 架構(gòu)，針對核酸序列采用 MAMBA 架構(gòu)）提取序列的高維稠密表征，隨后結(jié)合 IVFPQ 與 HNSW 索引算法，基于余弦距離在向量空間內(nèi)完成毫秒級的候選序列召回。

3. 檢索后重排序（Post-retrieval Re-ranking）： 這是 ERAST 保證極高精度的核心模塊。系統(tǒng)通過自主研發(fā)的 EHSM 模型對召回的 Top-K 結(jié)果進行二次精細(xì)評分，有效捕捉低序列一致性下的深層同源進化特征。

此外，通過創(chuàng)新的分段存儲與多線程并行策略，ERAST 實現(xiàn)了對超大規(guī)模向量數(shù)據(jù)的高效管理。值得關(guān)注的是，該系統(tǒng)不僅支持蛋白質(zhì)序列，還能無縫處理長度超過 10,000 bp 的長核苷酸序列，極大地拓展了其在基因組學(xué)層面的應(yīng)用潛力。

突破性能與“暗功能”蛋白質(zhì)解析

在實證表現(xiàn)方面，研究團隊基于 ERAST 構(gòu)建了目前全球公開規(guī)模最大的生物向量數(shù)據(jù)庫，涵蓋了超過 10 億條蛋白質(zhì)序列和 3,000 萬條核酸序列。

在嚴(yán)苛的 SCOPe40 基準(zhǔn)測試集上，ERAST 的檢索精度超越了現(xiàn)有的最先進方法（SOTA）。在計算效率方面，ERAST 展現(xiàn)出了壓倒性優(yōu)勢：其搜索速度相比于 Foldseek 提升了約 50 倍，相比于經(jīng)典的 TM-align 提升了約 50,000 倍。 這一性能飛躍意味著系統(tǒng)能夠在毫秒級時間內(nèi)，從十億級數(shù)據(jù)庫中精準(zhǔn)定位目標(biāo)同源序列。

基于這一強大的計算引擎，研究團隊對 UniRef90 數(shù)據(jù)集進行了全局聚類分析。結(jié)果揭示，數(shù)據(jù)庫中約 94% 原本缺乏功能注釋的“暗功能”（Dark functional）蛋白質(zhì)，實際上與已知功能蛋白質(zhì)存在潛在的進化聯(lián)系。這一發(fā)現(xiàn)為系統(tǒng)性破解蛋白質(zhì)“暗物質(zhì)”的生物學(xué)功能提供了強有力的數(shù)據(jù)與工具支撐。

研究總結(jié)與展望

ERAST 極大地增強了探測遠(yuǎn)程同源蛋白質(zhì)的技術(shù)上限，顯著提高了大規(guī)模生物序列分析的可擴展性與準(zhǔn)確性。其模塊化架構(gòu)設(shè)計使得系統(tǒng)在面對數(shù)據(jù)分布偏移時展現(xiàn)出極高的魯棒性，研究人員可以在不重新編碼整個龐大向量數(shù)據(jù)庫的前提下，快速更新重排序模塊以適應(yīng)新數(shù)據(jù)。

未來，ERAST 及其配套的十億級向量數(shù)據(jù)庫，將作為重要的計算生物學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施，為藥物靶點發(fā)現(xiàn)、罕見疾病診斷及合成生物學(xué)元件挖掘等領(lǐng)域提供堅實的技術(shù)支撐。

圖1：ERAST 系統(tǒng)架構(gòu)及同源檢索流程示意圖。A. 編碼與索引構(gòu)建：利用預(yù)訓(xùn)練語言模型將序列轉(zhuǎn)化為向量，通過 IVFPQ/HNSW 算法構(gòu)建超大規(guī)模索引。B. 檢索流程：涵蓋預(yù)過濾、向量空間召回以及 EHSM 模型重排序三大階段。

訪問地址與開源代碼：

數(shù)據(jù)庫與在線工具訪問入口： https://ai4s.tencent.com/erast

騰訊 AI for Life Sciences 實驗室 ： https://ai4s.tencent.com

ERAST 源代碼倉庫： https://github.com/TencentAILabHealthcare/ERAST

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41587-026-03051-1

制版人： 十一

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