生命起源于一個受精卵，這枚細(xì)胞擁有分化為 生物 體內(nèi)所有細(xì)胞類型的能力——包括胚胎和胚外組織（胎盤、卵黃囊等），科學(xué)家將這種能力稱為全能性 （T otipotency ） 。在小鼠體內(nèi)，僅受精卵及2細(xì)胞期（2 - C ell，2C ）胚胎被認(rèn)為具有完全 發(fā)育 潛能的全能 性 細(xì)胞。理解全能性的建立機(jī)制，不僅是發(fā)育生物學(xué)的核心 命 題，更對再生醫(yī)學(xué)、輔助生殖及細(xì)胞命運(yùn)重編程研究具有深遠(yuǎn)意義。

近年來，科學(xué)家已能通過化學(xué)手段從小鼠胚胎干細(xì)胞（ESCs）中 高效 誘導(dǎo)出類2細(xì)胞樣細(xì)胞（2 C -like cells, 2CLCs）。 2CLCs由于具有和2C胚胎相似的轉(zhuǎn)錄組和表觀特征，被廣泛用于合子基因組激活和全能性建立機(jī)制的研究。 然而， 能否通過體外重編程方式 從已經(jīng)"踏上分化旅程"的細(xì)胞中重新獲得全能性 ， 始終 是一個懸而未決的問題。

2026年4月2 日， 廣州國家實驗室 ，廣州醫(yī)科大學(xué) 張滿課題組 領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊，以 Letter 形式在Cell Research雜志上 發(fā)表了題為 Chemical reprogramming directly resets mouse post - implantation epiblast cells to a totipotent state 的論文， 報告了 針對 這一 問題的 重要突破： 利用一種全新的小分子化合物培養(yǎng)體系（DNALB），研究人員成功地將已退出初始（Na?ve）多能性狀態(tài)、走向分化的 活化態(tài) （ formative ）小鼠上胚層樣細(xì)胞（ Epiblast-like cells,EpiLCs）以及體內(nèi)植入后胚胎（E5.5–E6.0）的上胚層細(xì)胞，直接重編程為具有全能性的2CLCs，且 該轉(zhuǎn)變過程 無需經(jīng)過多能性中間狀態(tài)。

利用分化兩天的 小鼠上胚層樣細(xì)胞（EpiLCs）， 研究團(tuán)隊通過小規(guī)模 化合物 篩選，對多種小分子 組合 進(jìn)行評估，最終確定 了 由以下五種成分組成的“DNALB”培養(yǎng)基（D-乳酸鈉，NaB (HDAC抑制劑)，A366 (G9a抑制劑)，LIF and BMP4）, 在DNALB培養(yǎng)基中，EpiLCs中MERVL-GFP? 細(xì)胞（全能性標(biāo)志）比例在第2天達(dá)到峰值 39.4% ，證明大量細(xì)胞被成功轉(zhuǎn)化為2CLCs。有意思的是之前被報道能夠高效誘導(dǎo)ESCs向2CLCs轉(zhuǎn)變的小分子化合物AS8351（DOT1L 抑制劑） 和 SGC0946（KDM5B抑制劑）并不能實現(xiàn)EpiLCs向2CLCs的有效轉(zhuǎn)變。 進(jìn)一步的，利用熒光報告細(xì)胞系（ MERVL:: mCherry; Esrrb::GFP-PEST, MCEG ），研究人員分選出 已關(guān)閉多能性基因 Esrrb 表達(dá)的EpiLCs（Esrrb-GFP? 細(xì)胞） 。結(jié)果表明：這些“分化確定”（differentiation-committed）的細(xì)胞同樣能被DNALB高效誘導(dǎo)為2CLCs（轉(zhuǎn)化 效率 約 為 27.9%） 。 誘導(dǎo)后，全能性相關(guān)基因（ Dux 、 Zscan4c 、 Pol 等）顯著上調(diào) 。 這一發(fā)現(xiàn)表明 DNALB介導(dǎo)的 體外全能性的誘導(dǎo)不依賴于初始多能性網(wǎng)絡(luò)的保留。

通過比較EpiLCs和ESCs向2CLCs的轉(zhuǎn)變過程，研究人員發(fā)現(xiàn)相較于ESCs， EpiLCs細(xì)胞經(jīng)歷一個更為快速直接的重編程過程 。在DNALB培養(yǎng)條件下，僅僅8小時就有3.46%的EpiLC細(xì)胞轉(zhuǎn)變成MERVL-GFP? 細(xì)胞，而同一時間ESCs中僅有0.87%的MERVL-GFP? 細(xì)胞。 在 24小時EpiLCs中的2CLCs比例已經(jīng)達(dá)到28.1%，而同期ESCs僅為3.2%。有意思的是，誘導(dǎo)18小時后，EpiLCs中全能性的基因已顯著上調(diào)，而多能性基因（ Nanog , Klf4 , Esrrb , and Nr5a2 ）卻沒有明顯變化，提示EpiLCs向2CLCs轉(zhuǎn)變的過程并不需要經(jīng)歷多能性中間態(tài)。利用單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）， 研究人員 對EpiLCs和ESCs在重編程過程中的轉(zhuǎn)錄組動態(tài)進(jìn)行了系統(tǒng)解析，顯示EpiLCs和ESCs經(jīng)過兩條截然不同的重編程軌跡，且EpiLCs向2CLCs轉(zhuǎn)變過程的偽時間軌跡分析顯示多能性基因 Esrrb 、 Klf4 、 Nr5a2 全程未見上調(diào)。這意味著， 從分化細(xì)胞到全能細(xì)胞，存在一條完全獨立于多能性網(wǎng)絡(luò)的直接通路 ——這是對細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)化機(jī)制認(rèn)知的重要更新。

更令人振奮的是，研究人員 直接對小鼠體內(nèi)的植入后（E5.5–E6.0）上胚層細(xì)胞進(jìn)行重編程 。通過手術(shù)剝離掉胚外組織，植入后的上胚層細(xì)胞在DNALB培養(yǎng)基中培養(yǎng)2天后 ， MERVL驅(qū)動的EGFP熒光在植入后上胚層組織中清晰出現(xiàn)，單細(xì)胞測序顯示，19.4%的細(xì)胞為MERVL-GFP?，其中 大部分 細(xì)胞與胚胎2C期細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組高度吻合。為 在體內(nèi) 驗證所誘導(dǎo)2CLCs的全能 性 潛能，研究人員將 上胚層細(xì)胞來源的2CLCs 注射入8細(xì)胞期胚胎中，開展嵌合體實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在囊胚階段（E4.5），單個紅色熒光標(biāo)記的2CLC細(xì)胞同時出現(xiàn)在滋養(yǎng)外胚層（TE）和內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM） 位置 ；在E6.5–E7.0嵌合胚胎中，單個2CLC細(xì)胞來源的紅色熒光細(xì)胞廣泛分布于胚胎區(qū)和胚外區(qū) 。 在E12.5–E13.0嵌合胚胎中，紅色熒光細(xì)胞在胎兒、胎盤和卵黃囊中均廣泛存在，研究人員通過流式分選出E12.5–E13.0嵌合胚胎中2CLCs來源的紅色熒光細(xì)胞，通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析證實這些細(xì)胞表達(dá)胎盤、卵黃囊及胚胎三胚層的特異性標(biāo)志基因。 這些實驗結(jié)果表明通過化學(xué)重編程從植入后上胚層細(xì)胞中所獲得的2CLCs具有真實、完整的全能性發(fā)育潛能。

綜上所述， 本研究開發(fā)了全新的DNALB化學(xué)小分子培養(yǎng)體系，能夠?qū)?“ 分化確定 ” 的EpiLCs和植入后胚胎的上胚層細(xì)胞成功重編程為全能性細(xì)胞，且無需經(jīng)過多能性細(xì)胞狀態(tài)，為在不依賴原始態(tài)多能性網(wǎng)絡(luò)的前提下研究全能性的建立機(jī)制提供了強(qiáng)有力的研究工具和平臺 。這些發(fā)現(xiàn)為發(fā)育生物學(xué)和細(xì)胞重編程研究開辟了新路徑，對早期胚胎發(fā)育、 合子 基因組激活機(jī)制及未來再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用均具重要啟示意義。

廣州國家實驗室助理研究員周海、廣州國家實驗室 和中山大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng) 博士生翟緒昭、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所博士后周馳凱為本文共同第一作者。廣州國家實驗室，廣州醫(yī)科大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 張滿研究員為該論文通訊作者。中山大學(xué)、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所、美國國家環(huán)境健康科學(xué)研究所、澳門大學(xué)等多家單位參與了此項研究。該工作得到了中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所左二偉研究員和廣州國家實驗室閔明瑋研究員等的支持和幫助。

https://www.nature.com/articles/s41422-026-01244-6

制版人： 十一

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