慢性壓力應(yīng)激是現(xiàn)代社會常見的健康危險因素，它嚴重破壞機體穩(wěn)態(tài)，已構(gòu)成重大的公共衛(wèi)生負擔。流行病學調(diào)查估計，全球約35%的成年人每天都暴露在工作、經(jīng)濟或家庭等日常中等程度的慢性應(yīng)激中。這種持續(xù)的應(yīng)激狀態(tài)不僅可誘發(fā)焦慮等情緒障礙，還獨立于肥胖等傳統(tǒng)因素，大幅增加2型糖尿病（T2D）的發(fā)病風險。與此同時，糖尿病已成為全球性公共衛(wèi)生危機，患病率居高不下。日常壓力普遍存在與代謝疾病高發(fā)疊加的巨大健康挑戰(zhàn)下，慢性壓力究竟是如何跨越多個器官系統(tǒng)，同時導致焦慮等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和外周血糖穩(wěn)態(tài)失衡的，其背后的關(guān)鍵分子和神經(jīng)環(huán)路機制尚不清楚。

2026年4月3日，廈門大學醫(yī)學院張杰教授和冷歷歌教授團隊在Cell Metabolism發(fā)表題為Amygdala Astrocyte Senescence Drives Stress-Induced Anxiety and Hyperglycemia研究論文，揭示了慢性壓力應(yīng)激通過誘導杏仁核星形膠質(zhì)細胞衰老，破壞“星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元絲氨酸穿梭”并進一步重塑胰腺交感/副交感神經(jīng)支配，從而導致焦慮樣行為和高血糖發(fā)生的機制。這一研究為理解應(yīng)激壓力與代謝異常共病提供了新的理論框架，也為相關(guān)疾病干預(yù)提供了新的潛在靶點。

研究團隊首先構(gòu)建了慢性壓力應(yīng)激小鼠模型，發(fā)現(xiàn)慢性壓力應(yīng)激不僅導致小鼠出現(xiàn)明顯焦慮樣行為，還引起葡萄糖耐量受損、胰島素抵抗、血糖升高和胰島素水平異常等代謝表型。在慢性壓力應(yīng)激狀態(tài)下，杏仁核內(nèi)星形膠質(zhì)細胞出現(xiàn)顯著衰老，提示該腦區(qū)星形膠質(zhì)細胞異?？赡苁沁B接情緒障礙和代謝紊亂的重要起點。經(jīng)過多維度測序研究進一步發(fā)現(xiàn)，慢性壓力應(yīng)激會導致杏仁核星形膠質(zhì)細胞中糖酵解關(guān)鍵酶(Hexokinase 2, HK2) 水平下降。通過構(gòu)建星形膠質(zhì)細胞特異性HK2缺失小鼠以及杏仁核局部星形膠質(zhì)細胞HK2敲低模型，研究團隊證實僅在星形膠質(zhì)細胞中降低HK2，便能夠重現(xiàn)慢性壓力應(yīng)激誘導的核心表型，包括焦慮樣行為增強、血糖代謝紊亂和細胞衰老增加。

這表明，杏仁核星形膠質(zhì)細胞的衰老不是慢性壓力應(yīng)激后的伴隨變化，而是驅(qū)動相關(guān)病理過程的重要因素。進一步研究表明，HK2下降會削弱星形膠質(zhì)細胞的糖酵解及絲氨酸合成能力，導致L-serine合成下降，從而減少對鄰近神經(jīng)元D-serine合成的支持，破壞“星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元絲氨酸穿梭”。由于D-serine是維持神經(jīng)元突觸可塑性和神經(jīng)環(huán)路穩(wěn)態(tài)的重要分子，這一穿梭受損進一步造成杏仁核神經(jīng)元突觸功能異常和神經(jīng)活動失衡，最終破壞應(yīng)激狀態(tài)下的行為適應(yīng)及外周代謝穩(wěn)態(tài)。

研究團隊使用組織透明化和三維免疫熒光成像技術(shù)，將上述中樞變化與外周胰腺神經(jīng)調(diào)控聯(lián)系起來。展示了慢性壓力應(yīng)激條件下胰腺神經(jīng)支配網(wǎng)絡(luò)重塑現(xiàn)象：胰島周圍交感神經(jīng)纖維優(yōu)勢，而副交感神經(jīng)纖維劣勢，呈現(xiàn)這一自主神經(jīng)失衡狀態(tài)。進一步分析顯示，這種神經(jīng)重塑不僅存在于胰腺實質(zhì)，也可見于胰島組織中，提示慢性壓力應(yīng)激可通過中樞調(diào)控改變胰腺局部神經(jīng)微環(huán)境，進而影響胰島內(nèi)分泌功能和血糖穩(wěn)態(tài)。

慢性壓力應(yīng)激條件下支配胰腺自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑

在此基礎(chǔ)上，研究團隊進一步從功能和解剖層面描繪了腦-胰軸特征。偽狂犬病毒逆行示蹤結(jié)果則提示，存在一條由杏仁核出發(fā)、經(jīng)下丘腦及外周自主神經(jīng)中繼并最終聯(lián)系胰腺的多突觸調(diào)控通路。這些結(jié)果共同支持：慢性壓力應(yīng)激誘導的杏仁核異常可通過自主神經(jīng)輸出重塑胰腺神經(jīng)支配，從而推動血糖代謝紊亂的發(fā)生。

病毒逆行示蹤揭示杏仁核調(diào)控胰腺神經(jīng)通路

更重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)這一病理過程具有可逆性。無論是補充L-serine，還是通過清除衰老細胞，均可顯著改善慢性壓力應(yīng)激小鼠的焦慮樣行為，并糾正葡萄糖耐量異常、胰島素抵抗及血糖升高等代謝表型。同時，這些干預(yù)還可部分恢復(fù)胰腺交感/副交感神經(jīng)支配平衡，提示靶向“星形膠質(zhì)細胞衰老-絲氨酸代謝紊亂-神經(jīng)元功能和長程投射異常-自主神經(jīng)重塑”這一病理軸，可能成為干預(yù)應(yīng)激相關(guān)情緒障礙和代謝異常的新策略。

該工作是張杰/冷歷歌教授團隊針對酵解限速酶HK2調(diào)控代謝及神經(jīng)功能的系列工作之一。團隊前期發(fā)現(xiàn) HK2在神經(jīng)元中調(diào)控細胞衰老(Nature Neuroscience, 2019), 在小膠質(zhì)細胞中調(diào)控脂質(zhì)代謝（詳見BioArt報道：）, 本工作發(fā)現(xiàn)在星形膠質(zhì)細胞中調(diào)控絲氨酸代謝及應(yīng)激壓力(Cell Metabolism, 2026)。HK2在這三種重要神經(jīng)細胞中發(fā)揮不同的調(diào)控作用并參與到衰老、神經(jīng)退行性疾病和衰老的發(fā)生發(fā)展。

廈門大學醫(yī)學院神經(jīng)科學研究所張杰教授和冷歷歌教授為本論文的通訊作者。同時，博士生賀澳杰，已畢業(yè)碩士生朱玉菲，已畢業(yè)博士生梁晨思為本論文的共同第一作者。

張杰，廈門大學醫(yī)學院教授、博導、國家杰出青年科學基金、國家優(yōu)秀青年科學基金等獲得者。長期從事重大腦疾病比如阿爾茨海默?。ˋD）、抑郁癥等的致病機理和藥物開發(fā)研究。至今以第一作者或通訊作者在包括Cell Metabolism, Nature Neuroscience, Nature Aging, Nature Metabolism, Neuron等期刊發(fā)表論文50余篇。多項研究成果正在轉(zhuǎn)化中。實驗室長期招聘助理教授、博士后，同時歡迎優(yōu)秀學子報考廈門大學醫(yī)學院張杰教授課題組研究生。

冷歷歌，廈門大學醫(yī)學院教授、博導、教育部長江學者-青年學者，福建省杰出青年，南強青年拔尖人才。長期從事阿爾茨海默癥（AD）、抑郁癥的機制研究和臨床轉(zhuǎn)化工作。近5年來在Cell Metabolism, Nature Metabolism, Neuron, Molecular Psychiatry, Autophagy, Cell Reports, PLOS Biology, Advanced Science, BBI等雜志發(fā)表多篇學術(shù)論文，熱誠歡迎優(yōu)秀學子報考冷歷歌老師的碩士、博士研究生。

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