2026年4月3日，中國科學(xué)院微生物研究所劉翠華團(tuán)隊聯(lián)合汪靜、王碩團(tuán)隊及北京胸科醫(yī)院逄宇團(tuán)隊，在Nature Microbiology合作發(fā)表了題為Lipid accumulation in tuberculosis granulomas inhibits macrophage–CD4+T cell interactions and infection control的研究論文，繪制了結(jié)核肉芽腫關(guān)鍵免疫細(xì)胞群的時空動態(tài)轉(zhuǎn)錄圖譜，并揭示了膽固醇累積導(dǎo)致肺部固有–適應(yīng)性免疫互作界面受損的全新機(jī)制（圖1）。

以結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引發(fā)的結(jié)核病（tuberculosis，TB）為代表的慢性肺部感染，是困擾全球的重大醫(yī)學(xué)難題。這類感染之所以難以根治，核心原因就在于肺部區(qū)域免疫防御功能受損，從而有利于病原菌在體內(nèi)長期存留。

當(dāng)Mtb侵入人體肺部后，免疫細(xì)胞會自發(fā)地聚集在一起，形成一種名為“肉芽腫”的特殊結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)在外觀和組成上與腫瘤微環(huán)境有相似之處，在很大程度上決定了感染最終是被免疫系統(tǒng)控制，亦或慢性遷延并發(fā)展為活動性TB。然而，長期以來，人們對肉芽腫內(nèi)部免疫系統(tǒng)究竟有什么特點(diǎn)，以及它為何會出現(xiàn)免疫紊亂，一直缺乏清晰的認(rèn)識。

針對這一關(guān)鍵問題，研究團(tuán)隊利用空間轉(zhuǎn)錄組等前沿技術(shù)，系統(tǒng)描繪了TB肉芽腫中關(guān)鍵的固有免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）和適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T 細(xì)胞）的空間位置、轉(zhuǎn)錄特征和互作網(wǎng)絡(luò)。他們發(fā)現(xiàn)，這些免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)非常多樣，受到多重因素的共同影響：包括組織病理類型（壞死性或非壞死性肉芽腫）、細(xì)胞空間定位（肉芽腫核心區(qū)或外周區(qū)）、特殊結(jié)構(gòu)毗鄰（多核巨細(xì)胞或三級淋巴結(jié)構(gòu)）、病原持留狀態(tài)（有或無Mtb感染）及動態(tài)感染階段等。

通過與肺部腫瘤微環(huán)境對比，研究團(tuán)隊還找到了TB肉芽腫獨(dú)特的免疫受損特征，即MHC-II–CD4–TCR免疫信號軸失靈，而這一異常與肉芽腫內(nèi)脂質(zhì)過度累積密切相關(guān)。

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，Mtb可通過分枝菌酸誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的溶酶體中出現(xiàn)膽固醇大量累積，讓負(fù)責(zé)呈遞抗原的MHC-II分子被“困”在溶酶體內(nèi)無法工作，抗原呈遞過程受阻。這直接導(dǎo)致響應(yīng)MHC-II抗原提呈的CD4+ T細(xì)胞應(yīng)答不足，最終讓肺部的抗感染保護(hù)性免疫失效。小鼠實驗證實，感染過程中通過藥物恢復(fù)肺部膽固醇的正常平衡，能顯著增強(qiáng)機(jī)體抵抗Mtb的能力。

綜上所述，這項研究揭示了溶酶體膽固醇過量累積會破壞固有免疫與適應(yīng)性免疫之間的協(xié)同信號軸這一關(guān)鍵機(jī)制，并提出了靶向調(diào)控膽固醇代謝治療慢性感染的全新策略，為TB的治療和疫苗優(yōu)化提供了重要的新思路。

圖1 Mtb誘導(dǎo)溶酶體膽固醇累積進(jìn)而損害巨噬細(xì)胞與CD4+ T細(xì)胞相互作用的機(jī)制示意圖

微生物所項目研究員柴琪瑤、博士研究生陸喆、趙敏副研究員和客座研究生余珊珊為論文共同第一作者，微生物所劉翠華研究員、汪靜研究員、王碩研究員及北京胸科醫(yī)院逄宇研究員為論文的共同通訊作者。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41564-026-02317-3

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！