衰老是機體功能衰退及多種慢性疾病的重要基礎過程，細胞衰老則是驅(qū)動組織損傷和纖維化等病理改變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。與此同時，DNA損傷修復能力下降又是誘導細胞衰老的重要源頭之一。相比蛋白編碼基因，長鏈非編碼RNA（lncRNA）在衰老中的系統(tǒng)性功能和分子機制仍不清楚。系統(tǒng)鑒定衰老相關(guān)lncRNA并解析其調(diào)控網(wǎng)絡，對于深化衰老機制認識和尋找潛在干預靶點具有重要意義。

2026年3月31日，北京大學定量生物學中心韓敬東組在NatureAging上發(fā)表了題為Multiomic single-cell perturbation screens reveal critical lncRNA regulators of senescence的研究論文。該研究利用單細胞多組學擾動篩選策略，系統(tǒng)構(gòu)建了衰老相關(guān)長鏈非編碼RNA（lncRNA）的多組學調(diào)控網(wǎng)絡，并揭示了關(guān)鍵DNA修復相關(guān)lncRNA調(diào)控細胞衰老的分子機制及其潛在抗衰老干預價值。

利用單細胞多組學擾動篩選強衰老相關(guān)lncRNA

研究團隊首先整合多套公開衰老和細胞衰老相關(guān)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，篩選出32個高豐度、具有獨立啟動子、與衰老及細胞衰老顯著相關(guān)的候選lncRNA，并將其定義為PtbAlncs。在此基礎上，團隊建立了結(jié)合CRISPRi擾動與單細胞多組學測序（10x Multiome）的“Perturb-Multiome”研究框架，在單細胞層面同時讀出lncRNA擾動后的基因表達變化和染色質(zhì)可及性變化，從而實現(xiàn)對轉(zhuǎn)錄層和表觀遺傳層的聯(lián)合分析。

通過該平臺在不同細胞系中的系統(tǒng)篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)，多種PtbAlnc擾動都會引起與衰老密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)開放變化，其差異基因和差異開放染色質(zhì)區(qū)域顯著富集于細胞衰老、DNA損傷應答、p53信號、炎癥反應及長壽調(diào)控等通路。進一步在BJ成纖維細胞中結(jié)合不同組學的單細胞衰老評分工具，研究團隊識別出一批具有明確促衰老或抗衰老效應的lncRNA。例如，MIR155HG、NEAT1等lncRNA表現(xiàn)出抑制細胞衰老的效應，而HOTAIRM1缺失則顯著促進細胞衰老。這些結(jié)果隨后又在肺成纖維細胞WI-38中的SA-β-gal染色實驗中得到了進一步驗證。

構(gòu)建因果衰老調(diào)控網(wǎng)絡

在前述基礎上，研究團隊進一步分析了PtbAlnc擾動后單細胞中的RNA模塊和ATAC模塊，并建立了二者之間的整合對應關(guān)系。研究團隊基于因果推斷分析構(gòu)建了PtbAlnc擾動—ATAC功能motif—RNA模塊的三級因果調(diào)控網(wǎng)絡，結(jié)果顯示，不同PtbAlnc可通過scATAC-seq模塊中多樣但部分重疊的表觀遺傳motif，選擇性調(diào)控不同的scRNA-seq轉(zhuǎn)錄模塊。其中，HOTAIRM1是這一網(wǎng)絡中的核心樞紐分子之一，主要通過BANF1、ARID1B和RB1等染色質(zhì)調(diào)控相關(guān)motif，影響多個關(guān)鍵衰老相關(guān)轉(zhuǎn)錄模塊。這一結(jié)果系統(tǒng)地在單細胞層面將lncRNA擾動、表觀遺傳狀態(tài)變化和衰老相關(guān)表達程序聯(lián)系起來。此外，在與衰老相關(guān)疾病的SNP富集分析中，PtbAlncs在肺組織相關(guān)衰老疾病中表現(xiàn)出最顯著的富集信號。

揭示關(guān)鍵DNA修復lncRNA分子機制

在上述網(wǎng)絡分析基礎上，研究團隊進一步聚焦代表性PtbAlnc—HOTAIRM1。RNA多組學整合分析顯示，HOTAIRM1與DNA損傷修復及p53介導的衰老程序密切相關(guān)。進一步機制研究表明，HOTAIRM1可與BANF1和p53相互作用，在DNA雙鏈斷裂位點促進DNA修復相關(guān)過程的動態(tài)維持。HOTAIRM1缺失會削弱DNA修復效率，激活p53信號并誘導細胞衰老。此外，HOTAIRM1、BANF1和p53在體外還可形成凝聚體樣結(jié)構(gòu)，提示HOTAIRM1可能通過參與修復相關(guān)凝聚體的形成與維持，調(diào)控DNA損傷修復穩(wěn)態(tài)。

HOTAIRM1協(xié)調(diào)DNA修復并調(diào)控p53介導的細胞衰老

體內(nèi)抗衰老干預

在體內(nèi)實驗中，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，在自然衰老小鼠（20個月齡）中，AAV6介導的肺部靶向HOTAIRM1過表達可明顯改善肺組織衰老表型，包括減輕纖維化、降低炎癥和組織損傷、提高細胞增殖水平，并改善肺泡結(jié)構(gòu)完整性，提示其具有潛在的抗衰老干預價值。

綜上所述，這項研究首次在單細胞多組學擾動層面系統(tǒng)勾勒出重要衰老相關(guān)lncRNA的調(diào)控圖譜，并建立lncRNA—表觀遺傳motif—轉(zhuǎn)錄程序這一解析細胞衰老的新框架。更重要的是，研究進一步揭示了DNA修復相關(guān)lncRNA HOTAIRM1通過協(xié)調(diào)BANF1/p53相關(guān)修復穩(wěn)態(tài)抑制細胞衰老，并在自然衰老小鼠中表現(xiàn)出改善肺組織炎癥、纖維化和結(jié)構(gòu)退化的潛在干預價值。該工作將lncRNA調(diào)控、DNA損傷修復、細胞衰老和組織衰老表型有機串聯(lián)，為理解衰老發(fā)生發(fā)展的分子邏輯提供了新的視角，也為開發(fā)面向衰老相關(guān)疾病的RNA干預策略提供了新的理論依據(jù)和候選靶點。

北京大學定量生物學中心/生命科學聯(lián)合中心韓敬東教授為該論文的通訊作者。北京大學PTN項目博士研究生朱壽軒與北京大學博雅博士后營孫楊為該論文的共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01100-7

制版人： 十一

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