中國(guó)單細(xì)胞與空間組學(xué)系列論壇

近日，西湖大學(xué)楊劍&溫州醫(yī)科大學(xué)沈賢團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《Nature》發(fā)表一項(xiàng)里程碑式的研究成果：成功構(gòu)建了迄今為止規(guī)模最大的中國(guó)人群泛基因組參考圖譜——“千人中國(guó)泛基因組項(xiàng)目”（1KCP）。這項(xiàng)研究不僅以前所未有的規(guī)模和精度描繪了中國(guó)人群的基因組多樣性全景，更發(fā)現(xiàn)了超過(guò)4億個(gè)以往參考基因組中缺失的全新堿基序列，為解碼中國(guó)人復(fù)雜疾病遺傳機(jī)制、推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展提供了至關(guān)重要的導(dǎo)航圖。

突破瓶頸：從單一標(biāo)準(zhǔn)到群體全景

1,116個(gè)二倍體基因組組裝體的評(píng)估與注釋

自人類(lèi)參考基因組發(fā)布以來(lái)，它一直是基因研究的基石。然而，現(xiàn)有的參考基因組主要基于有限個(gè)體，難以充分代表全球特別是非歐裔人群的遺傳多樣性。傳統(tǒng)的短讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)也難以有效檢測(cè)結(jié)構(gòu)變異、串聯(lián)重復(fù)序列等復(fù)雜遺傳變異，而這些變異在疾病發(fā)生中扮演著關(guān)鍵角色。

針對(duì)這些挑戰(zhàn)，1KCP項(xiàng)目對(duì)1116名中國(guó)個(gè)體進(jìn)行了高通量測(cè)序，并利用創(chuàng)新算法成功構(gòu)建了高質(zhì)量的個(gè)體基因組組裝。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)整合形成了首個(gè)中國(guó)人群專(zhuān)屬的大規(guī)模泛基因組圖譜。這個(gè)“群體基因組詞典”包含了當(dāng)前通用參考基因組中缺失的4.053億個(gè)堿基的新序列，其中包含2620萬(wàn)個(gè)具有潛在功能的基因編碼與調(diào)控元件。

繪制精細(xì)圖譜：從常見(jiàn)到罕見(jiàn)，從簡(jiǎn)單到復(fù)雜

千人中國(guó)泛基因組（1KCP）及其變異目錄

1KCP項(xiàng)目的核心價(jià)值在于其前所未有的規(guī)模和分辨率。研究表明，要發(fā)現(xiàn)人群中95%的罕見(jiàn)新序列，需要近800個(gè)樣本量，這凸顯了大規(guī)模樣本對(duì)于全面捕獲群體遺傳多樣性的必要性。

基于此資源，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)繪制了全面的遺傳變異圖譜，包括：

• 3540萬(wàn)個(gè)小變異（如單核苷酸變異）

• 11萬(wàn)余個(gè)結(jié)構(gòu)變異（SV，如大片段插入、缺失）

• 48.5萬(wàn)個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列（TR）

特別重要的是，在非參考新序列中，首次系統(tǒng)鑒定了86萬(wàn)個(gè)“嵌套變異”，揭示了結(jié)構(gòu)變異內(nèi)部更深層次的遺傳差異。

這意味著，平均每個(gè)中國(guó)二倍體基因組相比現(xiàn)有參考，攜帶約2.36萬(wàn)個(gè)結(jié)構(gòu)變異和近50萬(wàn)個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列的變異。這些海量數(shù)據(jù)，特別是大量新發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)變異，為理解中國(guó)人群特異的疾病遺傳基礎(chǔ)打開(kāi)了新窗口。

直擊醫(yī)學(xué)核心：從基因到疾病的“多尺度”解析

多尺度基因變異全景

研究團(tuán)隊(duì)利用這份精細(xì)圖譜，深入探究了與疾病密切相關(guān)的多尺度遺傳變異：

• 致病性結(jié)構(gòu)變異：在623個(gè)已知的疾病相關(guān)基因中，發(fā)現(xiàn)了1013個(gè)可能改變基因功能的結(jié)構(gòu)變異，其中罕見(jiàn)變異比例高達(dá)74.6%，提示了其潛在的致病性。

• 串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)張：系統(tǒng)性篩查發(fā)現(xiàn)了2427個(gè)串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)張事件，其中124個(gè)位于基因編碼區(qū)。

• 基因簇與HLA：揭示了735個(gè)存在結(jié)構(gòu)變異的基因簇，這些基因在免疫相關(guān)功能上顯著富集。同時(shí)，研究對(duì)高度多態(tài)性的HLA基因?qū)崿F(xiàn)了前所未有的“四字段”高分辨率分型，鑒定出1348個(gè)高分辨率等位基因，為研究自身免疫病、器官移植等提供了更精細(xì)的遺傳背景。

方法革新：“全變異”eQTL分析揭示復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

全變異表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（eQTL）分析

區(qū)別于以往研究通常只分析單核苷酸變異，1KCP研究首次在千人規(guī)模上進(jìn)行了“全變異”表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（eQTL）分析，即同時(shí)整合小變異、結(jié)構(gòu)變異、串聯(lián)重復(fù)和嵌套變異，探究它們對(duì)基因表達(dá)的聯(lián)合調(diào)控。結(jié)果令人振奮：研究發(fā)現(xiàn)了3256個(gè)由復(fù)雜變異（結(jié)構(gòu)變異、串聯(lián)重復(fù)、嵌套變異）主導(dǎo)的eQTL信號(hào)。此外，許多調(diào)控信號(hào)位于以往無(wú)法檢測(cè)的非參考新序列中，特別是增強(qiáng)子等調(diào)控元件內(nèi)。這證明，忽略復(fù)雜變異會(huì)遺漏大量重要的基因調(diào)控信息。

1KCP項(xiàng)目插補(bǔ)參考面板

研究意義與未來(lái)展望

千人中國(guó)泛基因組計(jì)劃（1KCP）構(gòu)建了一個(gè)大規(guī)模、高精度的中國(guó)人群基因組參考框架，極大地豐富了對(duì)人類(lèi)基因組多樣性，特別是復(fù)雜變異的認(rèn)知。它不僅為發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群特異性疾病遺傳位點(diǎn)提供了“地圖”，其創(chuàng)新的“全變異”分析框架和公開(kāi)的數(shù)據(jù)資源，更將全面提升未來(lái)遺傳關(guān)聯(lián)研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐的分辨率與發(fā)現(xiàn)能力。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10315-y

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