撰文 | 染色體

電子健康記錄（EHRs）與遺傳數(shù)據(jù)的整合正在深刻改變生物醫(yī)學(xué)研究模式，為常見疾病的預(yù)防與管理提供了新的研究路徑。近年來，這一模式推動了多個大型生物樣本庫的建立，如 UK Biobank（UKBB）和 All of Us（AoU）等，并促進了 eMERGE 聯(lián)盟等國際合作項目的發(fā)展【1】。這些資源通過整合基因組信息與長期臨床數(shù)據(jù)，為解析疾病遺傳機制和推動精準醫(yī)學(xué)研究提供了重要基礎(chǔ)【2】。

近日 ，來自加州大學(xué)洛杉磯分校人類遺傳學(xué)系的 Daniel H. Geschwind，Paul C. Boutros， Paul T. Spellman 和 Roni Haas 共同在 Cell 期刊發(fā)表題為 Advancing precision health discovery in a genetically diverse health system （在遺傳多樣性的醫(yī)療體系中推進精準健康發(fā)現(xiàn)）的文章。 研究團隊分析了 UCLA ATLAS生物樣本庫中93,936名多祖源個體的遺傳數(shù)據(jù)與電子健康記錄，系統(tǒng)識別了新的疾病—基因關(guān)聯(lián)，并揭示多基因風險評分（PGS） 以及司美格魯肽（semaglutide）減重療效在不同祖源人群中的差異。研究結(jié)果表明，具有祖源多樣性的生物樣本庫對揭示疾病遺傳機制和推進精準醫(yī)學(xué)與藥物基因組學(xué)研究具有重要價值。

盡管近年來生物樣本庫研究取得了顯著進展，但多數(shù)數(shù)據(jù)庫仍以歐洲祖源人群為主，這在一定程度上限制了研究結(jié)果的普適性【3】。研究表明，PGS以及罕見遺傳變異在不同祖源人群中的分布和效應(yīng)存在顯著差異，同時現(xiàn)有遺傳數(shù)據(jù)庫也存在明顯的歐洲人群偏倚。因此，將更多非歐洲祖源人群納入研究，不僅有助于提高疾病遺傳研究的準確性，也能夠增強研究發(fā)現(xiàn)的普適性，從而進一步推動精準醫(yī)學(xué)的發(fā)展【4】。

多祖源生物樣本庫揭示人群疾病風險差異

UCLA ATLAS 生物樣本庫依托洛杉磯這一高度多樣化的人群結(jié)構(gòu)，整合電子健康記錄與基因數(shù)據(jù)，目前已納入約 22 萬名受試者，其中約 9 萬名完成基因分型、6 萬余名完成外顯子測序。數(shù)據(jù)庫包含豐富的臨床信息，包括數(shù)千萬次實驗室檢測記錄和近 600 萬條處方數(shù)據(jù)，涉及的主要疾病領(lǐng)域包括內(nèi)分泌代謝、心血管、胃腸疾病及腫瘤等。研究人員根據(jù)遺傳背景將參與者劃分為歐洲、非洲、南亞、東亞和混合美洲等六大祖源群體，其中約 32% 為非歐洲祖源個體。分析結(jié)果顯示，不同祖源人群在醫(yī)療利用率與疾病負擔存在明顯差異。例如，美洲混合祖源和非洲祖源個體的醫(yī)療就診次數(shù)相對更高，而東亞和美洲混合祖源人群的 合并癥負擔更重。此外，研究還發(fā)現(xiàn)多種新的祖源相關(guān)疾病風險模式：如東亞人群癲癇風險較低，而美洲混合祖源人群雙相情感障礙風險較低。進一步利用 IBD（identity-by-descent）分析，研究者在樣本中識別出 36 個精細祖源群體，包括菲律賓、亞美尼亞、伊朗猶太等群體，并發(fā)現(xiàn)多個新的疾病關(guān)聯(lián)。例如，菲律賓人群膽囊膽固醇沉積風險升高，伊朗猶太人群青光眼風險增加。在心血管代謝疾病分析中，菲律賓及部分中東祖源群體表現(xiàn)出較高的代謝疾病風險。

祖源特異遺傳變異揭示疾病與藥物風險差異

研究進一步利用 ATLAS 數(shù)據(jù)評估 PGS與疾病風險之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，PGS在歐洲祖源人群中具有較高的疾病預(yù)測能力，但在非歐洲祖源人群中預(yù)測效果明顯下降。研究發(fā)現(xiàn)大量基因—表型關(guān)聯(lián)，其中多數(shù)具有明顯的祖源特異性。研究還鑒定出多種此前未報道的關(guān)聯(lián)，例如 FN3K 變異與腸道二糖酶缺乏、DPP6 與抑郁癥、MAS1 與骨質(zhì)疏松等。此外，一些低頻遺傳變異在特定祖源人群中與多種疾病相關(guān)，包括哮喘、胃食管反流病以及慢性腎衰竭等。外顯子測序結(jié)果顯示，罕見遺傳變異在不同祖源人群中的分布差異顯著，例如非洲祖源個體攜帶更多功能缺失突變。研究還發(fā)現(xiàn)多種 藥物代謝相關(guān)變異在特定人群中顯著富集，例如影響他汀類藥物代謝的SLCO1B1變異以及影響華法林劑量的CYP4F2 變異。此外，一些罕見致病變異在特定祖源群體中具有更高攜帶率，例如 LDLR 相關(guān)家族性高膽固醇血癥以及多種遺傳性耳聾相關(guān)基因。

祖源差異揭示疾病風險與藥物反應(yīng)

研究人員通過預(yù)測罕見有害變異（功能缺失或致病錯義突變）來評估不同祖源人群的遺傳風險。結(jié)果顯示，非洲祖源個體攜帶更多潛在致病變異，同時臨床數(shù)據(jù)庫中仍存在明顯的歐洲人群偏倚。外顯子組關(guān)聯(lián)分析在 17,537 個蛋白編碼基因中發(fā)現(xiàn) 1,099個顯著基因—性狀關(guān)聯(lián)，并成功復(fù)制了多種已知關(guān)系，如 PKD1與囊性腎病、TTN與心肌病。與此同時，研究還鑒定出多種新的祖源特異性關(guān)聯(lián)，例如 HNRNPA1L2 與乳腺癌、CLN3 與囊性腎病、ANKZF1 與外周血管疾病等。值得注意的是，一些已知致病變異在不同祖源人群中的風險效應(yīng)并不相同，提示遺傳背景可能調(diào)節(jié)疾病易感性。借助縱向電子健康記錄數(shù)據(jù)，研究還分析了 GLP-1 受體激動劑司美格魯肽的減重效果。結(jié)果表明，該藥物的療效在不同祖源人群之間存在差異，并與 2 型糖尿病的PGS相關(guān)。進一步的基因水平分析顯示，PTPRU 基因變異與減重效果存在關(guān)聯(lián)，提示該基因可能參與調(diào)控司美格魯肽的治療反應(yīng)。

綜上所述，該研究 通過整合 UCLA ATLAS 生物樣本庫數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析了不同祖源人群的疾病遺傳風險和基因—表型關(guān)聯(lián)，并以司美格魯肽為例探討遺傳因素對藥物療效的影響。研究結(jié)果凸顯了祖源多樣性在精準醫(yī)學(xué)研究中的重要意義，也為未來疾病風險評估與個體化治療策略的制定提供了新的研究方向。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.007

制版人： 十一

參考文獻

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[2] Zhou, W., Kanai, M., Wu, K.-H.H., Rasheed, H., Tsuo, K., Hirbo, J.B., Wang, Y., Bhattacharya, A., Zhao, H., Namba, S., et al. (2022). Global Biobank Meta-analysis Initiative: Powering genetic discovery across human disease.Cell Genomics2, 100192. https://doi.org/10.1016/j.xgen. 2022.100192.

[3] Sirugo, G., Williams, S.M., and Tishkoff, S.A. (2019). The Missing Diversity in Human Genetic Studies.Cell177, 26-31. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.048.

[ 4 ] Abul-Husn, N.S., and Kenny, E.E. (2019). Personalized Medicine and the Power of Electronic Health Records.Cell177, 58-69. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.039.

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