202 6 年 4 月 1 日，武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、 高致病性病毒與生物安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 、泰 康生命 醫(yī)學(xué)中心 及 教育部免疫代謝前沿中心姚鏡教授課題組 ， 在 PNAS 在線發(fā)表了題為 Proton-activated chloride channel PACC1 as acid sensor in epidermal desquamation 的研究論文 ，揭示了質(zhì)子激活氯離子通道PACC1作為酸傳感器調(diào)控表皮剝脫的新機(jī)制。

皮膚屏障穩(wěn)態(tài)的 維持， 關(guān)鍵在于角質(zhì)層老化細(xì)胞的 精準(zhǔn)、 有序脫落， 即“ 表皮剝脫 ” 。酸性微環(huán)境 長(zhǎng)期以來(lái) 被認(rèn)為在 此過(guò)程 中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，但皮膚細(xì)胞如何“感知”酸性信號(hào)并啟動(dòng)剝脫程序，一直是領(lǐng)域內(nèi)懸而未決的基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題。

該 研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子激活氯離子通道 PACC1 是這一過(guò)程中的核心酸傳感器。利用電生理技術(shù)， 研究團(tuán)隊(duì) 在人原代角質(zhì)形成細(xì)胞及 HaCaT 細(xì)胞系中證實(shí)，酸刺激可激活強(qiáng)烈的氯離子電流，且主要由 PACC1 介導(dǎo)?；?敲 低或使用特異性抑制劑 C77304 阻斷 PACC1 功能后，酸誘導(dǎo)的激肽釋放酶（ KLK5/7 ）表達(dá)上調(diào)及橋粒芯蛋白（ DSG1 ） 、 橋粒膠蛋白（ DSC1 ）的降解均被顯著抑制 ， 表明 PACC1 是連接胞外酸化與剝脫信號(hào)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明， PACC1 通過(guò) JNK/AP-1 信號(hào)通路調(diào)控 KLK 表達(dá)。酸刺激顯著增強(qiáng) JNK 及 c-Jun 的磷酸化，該效應(yīng)在 PACC1 敲除細(xì)胞中消失。使用 PACC1 抑制劑、 AP-1 抑制劑或敲低 JNK/c-Jun 均可阻斷酸誘導(dǎo)的 KLK 表達(dá)，明確了 “PACC1–JNK/AP-1–KLK” 信號(hào)軸 在酸剝脫中的重要作用 。此外，利用質(zhì)子感 知缺陷型突變體（ E181A 、 E257A 、 E261A ）證實(shí)， PACC1 感知胞外質(zhì)子是其功能前提，通道激活后引發(fā)的氯離子外流是啟動(dòng)下游 JNK 磷酸化的初始信號(hào)。

圖 1 . PACC1 通道開放介導(dǎo)皮膚酸剝脫過(guò)程的模式圖

綜上， 該 研究確立了PACC1通道作為皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中主要酸傳感器的地位，闡明了其通過(guò)JNK/AP-1調(diào)控KLK表達(dá)、促進(jìn)表皮剝脫的完整機(jī)制，為皮膚屏障穩(wěn)態(tài)維持及相關(guān)皮膚病研究提供了新的分子基礎(chǔ)（圖1）。

姚鏡教授和周 奐 君博士為論文通訊作者， 武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 碩士生夏克玉、劉祥鍵和吳嘉璟為論文第一作者 。

https://doi.org/10.1073/pnas.260131612

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！