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一例母系遺傳性糖尿病和耳聾（MIDD）的曲折診斷之路。

整理：醫(yī)學(xué)界報(bào)道組

審核：王娟教授

糖尿病、腎病、耳聾，看似獨(dú)立的三個(gè)診斷，背后卻指向同一病因。在第十一屆海上腎臟論壇上，上海市第一人民醫(yī)院王娟教授通過(guò)一例跌宕起伏的典型病例，為我們揭開(kāi)了MIDD綜合征（線粒體糖尿病伴耳聾）的神秘面紗。這不僅是一次對(duì)罕見(jiàn)病的精準(zhǔn)“緝兇”，更是一場(chǎng)關(guān)于如何跳出思維定式、重塑臨床診斷邏輯的精彩演示。

圖：講者分享中

病例介紹

患者女性，43歲，2019年因“嘔吐伴意識(shí)模糊”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，測(cè)血糖達(dá)30mmol/L，診斷為“1型糖尿病”，給予胰島素治療。血糖穩(wěn)定后患者自行停藥。據(jù)了解：

• 2020年患者首次妊娠時(shí)出現(xiàn)血糖劇烈波動(dòng)及血壓升高，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“1型糖尿病、重度子癇前期”，予拉貝洛爾降壓及胰島素降糖治療?；颊弋a(chǎn)后多次尿蛋白檢測(cè)提示大量蛋白尿（24小時(shí)尿蛋白定量2.82-5.78g），血肌酐正常范圍，給予氯沙坦降蛋白治療，但無(wú)明顯緩解，后患者逐漸出現(xiàn)水腫。

• 2021年4月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行了首次腎活檢，病理診斷提示符合輕度系膜增生性糖尿病腎病伴局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）樣病變。予降糖（胰島素）、降蛋白尿（氯沙坦0.1 qd，后因血壓低停用），以及免疫抑制劑（他克莫司 1mg bid）治療近兩年，效果不佳。今為進(jìn)一步治療來(lái)我院。

圖1：患者既往病史總結(jié)

既往史和個(gè)人史：既往糖尿病、冠心病等慢性病史；否認(rèn)藥物過(guò)敏史；否認(rèn)吸煙、飲酒嗜好。母親患糖尿病腎病。育有2個(gè)女兒，目前健康。

體格檢查：體溫：36.6℃，脈搏：78次/分，呼吸：18次/分，血壓：152/113mmHg。身高：159cm，體重：55.8kg，BMI：22.06kg/m2。雙耳聽(tīng)力粗測(cè)下降。心前區(qū)無(wú)隆起，心尖搏動(dòng)位于第五肋間左鎖骨中線1.0cm，未觸及震顫，心界無(wú)擴(kuò)大，心率78次/分，律齊。雙下肢輕度浮腫。

表1：入院后相關(guān)檢查結(jié)果

診療曲折一：免疫抑制劑治療無(wú)效，對(duì)FSGS診斷產(chǎn)生了質(zhì)疑

患者入院后進(jìn)行了全面的篩查，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)多項(xiàng)既往被忽略的細(xì)節(jié)與陽(yáng)性體征：其母患有糖尿病腎?。换颊唠p耳聽(tīng)力粗測(cè)下降，進(jìn)一步聽(tīng)力學(xué)檢查提示高頻聽(tīng)力下降更明顯?；谌朐汉蟮臋z查結(jié)果（表1），考慮患者診斷為局灶節(jié)段腎小球硬化性腎炎。與患者溝通，建議行基因檢測(cè)，因患者費(fèi)用問(wèn)題，僅行FSGS相關(guān)基因高通量測(cè)序，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)臨床表型高度相關(guān)且致病性證據(jù)充分的基因變異。

患者初步診斷為：

1. 局灶節(jié)段腎小球硬化性腎炎腎病綜合征

2. 1型糖尿病 糖尿病腎病

3. 高血壓病3級(jí) 極高危組

4. 感音性耳聾

5. 雙眼屈光不正

在治療方面，除常規(guī)降糖、降壓、降蛋白尿治療外，加用免疫抑制劑利妥昔單抗治療。根據(jù)患者體表面積，每次給藥600mg，每周一次，共治療4周，累計(jì)劑量2.4g。然而，治療后患者蛋白尿仍持續(xù)升高，血糖控制不佳（圖2），且耳聾的病因尚未明確。上述情況使臨床醫(yī)生對(duì)原有診斷產(chǎn)生了質(zhì)疑。

圖2：利妥昔單抗治療后蛋白尿仍持續(xù)升高

診療曲折二：修正糖尿病診斷，血糖仍控制不佳

因患者血糖控制佳，請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診，完善相關(guān)抗體檢測(cè)和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT檢測(cè)，表2），結(jié)果顯示患者AGAD抗體（谷氨酸脫羧酶）、ICA（胰島細(xì)胞抗體）及IAA（胰島自身抗體）均陰性（-）。修正診斷為2型糖尿病合并糖尿病腎?。ˋ3G2期）。由于患者對(duì)二甲雙胍不耐受，且在使用利拉魯肽和達(dá)格列凈后出現(xiàn)酮癥，遂將降糖方案調(diào)整為“西格列汀聯(lián)合德谷門冬雙胰島素”，并加用非奈利酮行抗炎、抗纖維化治療。方案調(diào)整后，患者糖化血紅蛋白（HbA1c）仍波動(dòng)于7.8%至9.9%之間（圖3）。該患者并無(wú)肥胖表現(xiàn)，相關(guān)抗體陰性，胰島功能呈進(jìn)行性減退，均與典型2型糖尿病的核心特征不符，亦難以解釋其多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，診療再次陷入困境。

表2：OGTT結(jié)果

圖3：患者調(diào)整降糖方案后血糖仍控制不佳

診療曲折三：再行基因檢測(cè)，病因水落石出

臨床醫(yī)生重新審讀患者2021年腎穿刺病理結(jié)果，結(jié)果顯示光鏡下共見(jiàn)27個(gè)小球，未見(jiàn)明顯球性硬化?？梢?jiàn)灶性腎間質(zhì)纖維化，伴炎細(xì)胞浸潤(rùn)。100倍PAS染色下，所見(jiàn)小球開(kāi)放良好，呈輕度系膜基質(zhì)增多，伴個(gè)別節(jié)段系膜細(xì)胞增生。灶性區(qū)域可見(jiàn)腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化，個(gè)別小管呈空泡變性。100倍銀染下，可見(jiàn)基底膜明顯增厚。綜上，病理結(jié)果符合輕度系膜增生性糖尿病腎病伴FSGS樣病變。但系膜病變輕微，未見(jiàn)明確K-W結(jié)節(jié)形成，難以完全解釋患者臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿的腎病綜合征樣改變。遺憾的是，電鏡未觀察到小球，故目前不能明確該病變?yōu)閱渭兲悄虿∧I病，抑或在糖尿病腎病基礎(chǔ)上合并其他腎小球疾?。▓D4及表3）。

圖4：2021年患者第一次腎臟穿刺檢查圖像

表3：2021年腎臟穿刺病理診斷

與患者充分溝通后行第二次腎穿刺活檢，結(jié)果顯示，免疫熒光檢查呈全陰性。光鏡下可見(jiàn)40個(gè)小球，其中15個(gè)為球性硬化，腎間質(zhì)纖維化比例約為40%。病理改變呈現(xiàn)特征性血漿蛋白滲出性改變，伴毛細(xì)血管袢明顯擴(kuò)張，形成血漿蛋白滲出的纖維蛋白帽樣結(jié)構(gòu)。入球小動(dòng)脈仍可見(jiàn)透明樣變性。不同染色下均可見(jiàn)纖維蛋白滲出帽形成，共計(jì)13個(gè)小球呈現(xiàn)此類改變，并伴有明顯管腔擴(kuò)張。此外，2個(gè)小球可見(jiàn)球囊滴形成，4個(gè)小球表現(xiàn)為頂端型節(jié)段硬化，7個(gè)小球?yàn)榉翘禺愋跃衷罟?jié)段硬化，共計(jì)11個(gè)小球出現(xiàn)節(jié)段硬化性改變（圖5-6）。電鏡下可見(jiàn)典型糖尿病腎病的特征性改變，基底膜呈均質(zhì)增厚，平均厚度為500～850nm，伴足突彌漫融合。上皮下、內(nèi)皮下及系膜區(qū)均未見(jiàn)電子致密物沉積。高倍鏡下可見(jiàn)足細(xì)胞胞漿內(nèi)線粒體形態(tài)異常，線粒體嵴結(jié)構(gòu)缺失。在腎小管上皮細(xì)胞胞漿中亦可見(jiàn)豐富線粒體，其形態(tài)腫脹，嵴結(jié)構(gòu)模糊、斷裂。這些表現(xiàn)提示可能存在線粒體疾病。綜合光鏡與電鏡表現(xiàn)，最終診斷為糖尿病腎病合并其他病因所致的FSGS樣病變（表4），建議臨床進(jìn)一步行基因檢測(cè)以排查遺傳性線粒體病。

圖5：光鏡下可見(jiàn)血漿蛋白滲出性纖維素帽形成，毛細(xì)血管袢瘤樣擴(kuò)張（左），球囊滴形成（右）

圖6：電鏡下可見(jiàn)腎小球毛細(xì)血管袢基底膜均質(zhì)增厚，足細(xì)胞足突大部分融合，各部位未見(jiàn)確切電子致密物沉積（左），腎小管上皮細(xì)胞胞漿線粒體形態(tài)腫脹，嵴斷裂模糊（右）

表4：患者第二次腎臟穿刺病理診斷

基于電鏡呈現(xiàn)的特征性病理結(jié)果，臨床醫(yī)生的診斷思路得以拓展，考慮患者多系統(tǒng)病變是否源于線粒體疾病。因此，對(duì)患者的臨床表型進(jìn)行了重新梳理：該患者表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，包括非肥胖型糖尿病、胰島功能進(jìn)行性受損，臨床呈現(xiàn)腎病綜合征樣表現(xiàn)，但免疫治療效果不佳；雙耳呈對(duì)稱性感音神經(jīng)性耳聾；電鏡下可見(jiàn)特征性線粒體結(jié)構(gòu)異常。在進(jìn)一步詳細(xì)追問(wèn)家族史后，獲知患者母親與其癥狀相似，合并糖尿病、耳聾、蛋白尿，最終因尿毒癥去世；姐姐亦存在類似癥狀，但拒絕接受檢查；此外，姨媽與舅舅均有糖尿病，舅舅因不明原因去世。家族中存在多成員受累。綜合患者臨床表型、病理特征及典型母系遺傳家族史，我們高度懷疑其為單基因糖尿病和耳聾。遂對(duì)患者行全基因組測(cè)序，檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，發(fā)現(xiàn)線粒體DNA 3243A>G點(diǎn)突變，突變比例為29%（圖7）。

圖7：2025年9月患者第二次基因檢測(cè)結(jié)果

結(jié)合臨床表現(xiàn)、家族史及線粒體基因檢測(cè)結(jié)果，最終明確診斷患者為“母系遺傳糖尿病伴耳聾（MIDD）”。審慎起見(jiàn)，臨床醫(yī)生進(jìn)行了排他性鑒別診斷：患者自身免疫性抗體陰性，可排除1型糖尿??；非肥胖、C肽低下，無(wú)顯著胰島素抵抗，可排除2型糖尿病。存在聽(tīng)力下降，其臨床表現(xiàn)與MODY（青少年起病型糖尿?。┎环一蛲蛔兾稽c(diǎn)不同。最終，該患者歷經(jīng)六年，先后接受兩次腎穿刺活檢及兩次基因檢測(cè)，獲得明確診斷。

表5：MIDD綜合征核心臨床特征

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)與診療體會(huì)

患者檢測(cè)到的線粒體DNA 3243A>G突變位于線粒體DNA的MT-TL1基因上，該基因負(fù)責(zé)編碼一種名為tRNA亮氨酸的分子。該突變導(dǎo)致線粒體無(wú)法正常合成蛋白質(zhì)，進(jìn)而影響呼吸鏈復(fù)合物的功能（尤其是復(fù)合物I），最終使細(xì)胞能量產(chǎn)生不足。高耗能器官如骨骼肌、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等易受累，可解釋患者的多系統(tǒng)病變。

線粒體DNA 3243A>G突變可導(dǎo)致全身多個(gè)系統(tǒng)病變。最常見(jiàn)的一種臨床綜合征為MELAS綜合征，即線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作，患者通常以卒中樣發(fā)作為首發(fā)表現(xiàn)，可伴有肌無(wú)力等癥狀。另一類為MIDD綜合征，主要表現(xiàn)為內(nèi)分泌系統(tǒng)、眼科及聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)受累。本例患者表現(xiàn)為糖尿病、感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失、視力障礙、腎病綜合征，并有流產(chǎn)史，平素常出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等癥狀，符合MIDD綜合征的臨床特征。

該突變亦與FSGS相關(guān)。有研究報(bào)道了該突變所致FSGS的臨床病理特征，如患者均為女性，呈母系遺傳，發(fā)病年齡及線粒體病相關(guān)合并癥與本例患者相似。此外，該類患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，部分患者可能因激素治療誘發(fā)高血糖[1]。另一項(xiàng)研究納入57例線粒體相關(guān)基因突變腎病患者的隊(duì)列研究顯示，按突變類型分為四組，其中46例為線粒體DNA點(diǎn)突變，且50%以上患者的病理特征為FSGS[2]。

明確診斷后，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)對(duì)患者進(jìn)行了規(guī)范化治療。一線治療推薦早期起始胰島素治療，并嚴(yán)格禁用二甲雙胍，以降低乳酸酸中毒及酮癥風(fēng)險(xiǎn)?？奢o助使用輔酶Q10以改善線粒體功能，理論上輔酶Q10可改善線粒體功能缺陷，延緩糖尿病腎病及體力下降等疾病進(jìn)展，是目前可用的對(duì)因治療藥物?！吨袊?guó)糖尿病防治指南（2024版）》也推薦輔酶Q10可作為MIDD的輔助治療[3]。既往有文獻(xiàn)報(bào)道，肌酸、輔酶Q10和α-硫辛酸組成的線粒體雞尾酒療法可有效改善線粒體功能障礙，降低乳酸，減輕氧化應(yīng)激等[4]。

在糖尿病治療方面，除早期起始胰島素治療及嚴(yán)格禁用二甲雙胍外，部分新型藥物可能具有潛在獲益。例如，胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）可通過(guò)改善線粒體功能、減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)該類患者可能適用。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）亦為可選聯(lián)合用藥。本例患者目前正在使用GLP-1RA，血糖控制較前改善。此外，建議患者佩戴助聽(tīng)器以改善聽(tīng)力損害，并定期監(jiān)測(cè)腎功能、尿白蛋白、心電圖及超聲心動(dòng)圖，以早期發(fā)現(xiàn)并防治相關(guān)并發(fā)癥。由于MIDD為多系統(tǒng)受累疾病，多學(xué)科協(xié)作管理在該類患者的綜合診療中具有重要意義。

目前對(duì)MIDD疾病的認(rèn)識(shí)仍不充分，諸多問(wèn)題有待深入研究。首先，目前缺乏針對(duì)MIDD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以確立最佳治療策略，期待未來(lái)有更多高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；其次，基因型與表型相關(guān)性尚不明確。MIDD臨床異質(zhì)性較高，即使攜帶相同點(diǎn)突變，不同個(gè)體甚至同一家族成員，其臨床表現(xiàn)亦可截然不同，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明；再次，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，仍有待探索。

通過(guò)本病例的診療過(guò)程，我們深刻體會(huì)到：當(dāng)患者呈現(xiàn)多系統(tǒng)受累表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)高度警惕遺傳性疾病的可能，同時(shí)詳細(xì)追溯家族史至關(guān)重要。電鏡下線粒體結(jié)構(gòu)異常為本病的診斷提供了關(guān)鍵線索。對(duì)于抗體陰性、體型偏瘦且伴有耳聾的糖尿病患者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行線粒體基因突變篩查，以避免誤診為1型或2型糖尿病。本例患者歷經(jīng)兩次基因測(cè)序，其結(jié)果差異反映出常規(guī)基因檢測(cè)方法難以對(duì)線粒體DNA進(jìn)行深度測(cè)序。因此，在臨床工作中，將線粒體DNA分析納入FSGS及原因不明慢性腎臟病的遺傳學(xué)評(píng)估體系，對(duì)實(shí)現(xiàn)疾病精準(zhǔn)診斷與個(gè)體化管理具有重要的臨床意義。

專家簡(jiǎn)介

王娟 副主任醫(yī)師

• 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科

• 醫(yī)學(xué)博士 博士后 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士研究生導(dǎo)師

• 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院PBL教學(xué)導(dǎo)師

• 上海市住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)內(nèi)科學(xué)結(jié)業(yè)綜合考試考官

• 美國(guó)Emory大學(xué)訪問(wèn)學(xué)者

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤腎臟學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員

• 長(zhǎng)三角泌尿系統(tǒng)罕見(jiàn)病聯(lián)盟第一屆委員

• 主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金和面上項(xiàng)目

• 主持同濟(jì)大學(xué)青年優(yōu)秀人才發(fā)展計(jì)劃

• 以第一作者和通訊作者發(fā)表SCI論文20余篇

參考文獻(xiàn)：

[1]HottaO, Inoue CN, Miyabayashi S, et al. Clinical and pathologic features of focal segmental glomerulosclerosis with mitochondrial tRNALeu(UUR) gene mutation. Kidney Int. 2001 Apr;59(4):1236-43.

[2]Imasawa T, Hirano D, Nozu K,et al; J-SMiN Collaborators. Clinicopathologic Features of Mitochondrial Nephropathy. Kidney Int Rep. 2022 Jan 11;7(3):580-590.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中華糖尿病雜志,2025,17(1):16-139.

[4]Rodriguez MC, MacDonald JR, Mahoney DJ, et al. Beneficial effects of creatine, CoQ10, and lipoic acid in mitochondrial disorders. Muscle Nerve. 2007 Feb;35(2):235-42.

本文來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界腎病頻道

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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