腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因，而年齡增長(zhǎng)是推動(dòng)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體會(huì)發(fā)生代謝重塑、免疫失衡以及組織微環(huán)境改變 ， 然而，衰老如何系統(tǒng)性提高腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，其深層機(jī)制尚不完全清楚。尤其是在不同腫瘤類(lèi)型中，是否存在共同且可干預(yù)的促轉(zhuǎn)移衰老通路，一直是腫瘤與衰老研究領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)。

2026年 4 月 6 日， 軍事醫(yī)學(xué)研究院 魏從文 團(tuán)隊(duì) 在 Nature Aging 在線發(fā)表題為 Extracellular vesicles derived from senescent hepatocytes drive pan-cancer metastasis in aging 的研究論文， 揭示了 衰老肝臟釋放的細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles,EVs），可作為跨組織信號(hào)載體進(jìn)入原發(fā)腫瘤，顯著增強(qiáng)老年機(jī)體腫瘤細(xì)胞侵襲性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移潛能。 研究表明，衰老肝組織中P2RX7表達(dá)升高，與EVs生成增強(qiáng)密切相關(guān)；這些EVs中富集的miR-25、miR-92a、miR-30c和miR-30d 可通過(guò)循環(huán)到達(dá)腫瘤組織，抑制PTEN和LATS2等關(guān)鍵靶基因，激活上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)程序，從而推動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移。 該研究揭示了一條跨癌種、可干預(yù)的衰老驅(qū)動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移新通路，為老年腫瘤患者的精準(zhǔn)防治提供了全新靶點(diǎn)與可行策略。

衰老肝細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡驅(qū)動(dòng)衰老機(jī)體泛癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制及干預(yù)靶點(diǎn)

思路革新 ：肝臟來(lái)源 細(xì)胞外囊泡 是促進(jìn) 衰老機(jī)體腫瘤 轉(zhuǎn)移的 關(guān)鍵 介質(zhì)

長(zhǎng)期以來(lái)，人們普遍認(rèn)為衰老促進(jìn)腫瘤惡化，主要源于突變累積、炎癥增加或免疫功能下降。然而，這些因素仍不足以解釋不同腫瘤類(lèi)型中普遍存在的 “ 高齡促轉(zhuǎn)移 ” 現(xiàn)象。 該 研究 首次 提出并驗(yàn)證：衰老 的 肝臟可主動(dòng)分泌具有促轉(zhuǎn)移效應(yīng)的 EVs ， 通過(guò)循環(huán)系統(tǒng) 重塑原發(fā)腫瘤細(xì)胞表型， 顯著增強(qiáng)其侵襲及遠(yuǎn)處播散能力 。 研究團(tuán)隊(duì) 證實(shí)， 在結(jié)直腸癌、乳腺癌、黑色素瘤等多種經(jīng)典腫瘤模型 ，來(lái)自衰老機(jī)體的EVs均能一致地促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移、侵襲及轉(zhuǎn)移，充分證明這一機(jī)制具備跨癌種普適性，是衰老相關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移的核心驅(qū)動(dòng)通路。

靶點(diǎn)解析：P2RX7 -EVs- miRNA 信號(hào) 軸連接衰老肝臟與腫瘤轉(zhuǎn)移

該研究 發(fā)現(xiàn)，衰老肝組織中嘌呤能受體P2RX7表達(dá)顯著上調(diào) ，這一變化直接驅(qū)動(dòng)細(xì)胞外囊泡的合成與釋放量大幅增加，是啟動(dòng)后續(xù)促轉(zhuǎn)移信號(hào)的核心開(kāi)關(guān)。 團(tuán)隊(duì)通過(guò)系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)，敲低肝臟P2RX7表達(dá)或使用特異性拮抗劑A740003，均可有效降低肝臟及外周血中 EVs 水平，同時(shí)減少囊泡內(nèi)核心促轉(zhuǎn)移miRNA的富集 ； 與此一致，抑制 P2RX7后，小鼠 結(jié)腸癌 肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷顯著下降，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。

在分子機(jī)制層面， 研究精準(zhǔn)篩選出4個(gè)核心功能性miRNA：miR-25、miR-92a、miR-30c、miR-30d，這類(lèi)miRNA在衰老個(gè)體的肝臟細(xì)胞外囊泡與外周血中表達(dá)量顯著升高。 結(jié)合生物信息學(xué)分析與體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這四種miRNA可協(xié)同抑制PTEN、LATS2兩大關(guān)鍵抑癌基因表達(dá)，進(jìn)而激活腫瘤EMT程序， 讓腫瘤細(xì)胞喪失原有極性，獲得顯著增強(qiáng)的遷移、侵襲與遠(yuǎn)處播散能力，最終推動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生。團(tuán)隊(duì)通過(guò)臨床樣本進(jìn)一步夯實(shí)結(jié)論：健康人群與腫瘤患者外周血中，這四種miRNA表達(dá)水平與年齡呈顯著正相關(guān)，且已發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者表達(dá)量遠(yuǎn)高于未轉(zhuǎn)移患者； 在結(jié)直腸癌、乳腺癌臨床腫瘤組織中，四種miRNA高表達(dá)與PTEN、LATS2低表達(dá)、EMT程序激活高度相關(guān)，實(shí)現(xiàn)了基礎(chǔ)研究與臨床現(xiàn)象的相互印證。

轉(zhuǎn)化價(jià)值：從機(jī)制到干預(yù)，提供老年腫瘤防治新策略

基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了多種具備臨床轉(zhuǎn)化潛力的干預(yù)策略。 一方面，該研究 采用經(jīng)典 抗 衰老藥物組合 達(dá)沙替尼+槲皮素（D+Q） 處理老齡小鼠 ，結(jié)果顯示，該方案可有效降低肝臟衰老標(biāo)志物p21水平，下調(diào)P2RX7表達(dá)，減少EVs內(nèi)促轉(zhuǎn)移miRNA豐度，進(jìn)而顯著抑制結(jié)直腸癌、乳腺癌、黑色素瘤等多種腫瘤的轉(zhuǎn)移能力，明顯改善荷瘤老齡小鼠的生存周期。另一方面， 團(tuán)隊(duì)合成靶向抑制肝臟上述四種miRNA的小核酸藥物Antagomir，組合應(yīng)用可特異性下調(diào)肝臟內(nèi)靶miRNA表達(dá)，在結(jié)腸癌、乳腺癌和黑色素瘤等多種腫瘤模型中均能顯著降低轉(zhuǎn)移發(fā)生率、延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期。

綜上 ， 該研究 闡明 了 衰老肝臟通過(guò)分泌富含特定miRNA（miR-25/30c/30d/92a）的細(xì)胞外囊泡，驅(qū)動(dòng)多癌種轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制，揭示了“衰老促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移”這一臨床現(xiàn)象背后的生物學(xué)邏輯。 該研究不僅深化了人們對(duì)衰老與腫瘤互作機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也為老年癌癥患者的精準(zhǔn)干預(yù)提供了潛在靶點(diǎn)與新策略。

軍事醫(yī)學(xué)研究院魏從文研究員、遼寧省腫瘤醫(yī)院張睿主任醫(yī)師、中國(guó)腦科學(xué)研究所李文龍主任、解放軍第960醫(yī)院曹源研究員、解放軍總醫(yī)院張少華副主任醫(yī)師、閔敏副主任醫(yī)師、北京堯景生物鐘輝研究員為 本論文的共同通訊作者。 浙江大學(xué)-軍事醫(yī)學(xué)研究院聯(lián)培博士生李輝龍、軍事醫(yī)學(xué)研究院趙汝舟助理研究員、萬(wàn)祿明副研究員、解放軍 總醫(yī)院袁洋主治醫(yī)師、 清華大學(xué)博士生麻恩浩、軍事醫(yī)學(xué)研究院進(jìn)修研究生李寅剛（現(xiàn)天津大學(xué)博士研究生）、北京天壇醫(yī)院博士后陳壯壯為本論文的共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01102-5

制版人： 十一

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