近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領(lǐng)域迎來系列進(jìn)展。每月一次皮下注射的反義寡核苷酸（ASO）藥物tonlamarsen的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果積極，治療后第20周，患者的門診收縮壓（oSBP）出現(xiàn)具有臨床意義的下降。美國FDA批準(zhǔn)ASO療法Spinraza（nusinersen）高劑量給藥方案，用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）。信達(dá)生物公布了瑪仕度肽注射液在中國肥胖受試者中開展的2期9 mg劑量的研究結(jié)果，在第24周時(shí)較安慰劑校正后的減重幅度達(dá)15.4%。工程化tRNA療法AP003在澳大利亞獲批啟動(dòng)1期臨床試驗(yàn)。本文將節(jié)選其中部分重要進(jìn)展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

Tonlamarsen：公布2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

Kardigan公司公布了其靶向血管緊張素原（AGT）的ASO藥物tonlamarsen的2期臨床試驗(yàn)KARDINAL結(jié)果。Tonlamarsen是一款每月一次皮下注射的在研藥物，通過抑制肝臟中AGT的生成，從源頭調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），旨在為急性重度高血壓患者提供一種潛在的血壓管理方案。Tonlamarsen由Ionis Pharmaceuticals公司發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，Kardigan從Ionis Pharmaceuticals獲得了該藥的全球獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。

此次公布的結(jié)果顯示，從基線到接受tonlamarsen治療后第20周，患者的血漿AGT水平顯著下降，oSBP也有臨床意義上的降低（-6.7 mmHg）。每月給藥組患者在第20周時(shí)平均AGT水平降低67%，而單次給藥組患者的平均AGT水平降低了23%。在血壓控制方面，基線血壓較高（>150 mmHg）的患者oSBP的降幅最大，為-8.9 mmHg。在安全性上，tonlamarsen總體耐受性良好，未出現(xiàn)有臨床意義的治療相關(guān)低血壓或高鉀血癥，其良好的療效和安全性數(shù)據(jù)支持了公司在急性重度高血壓患者中啟動(dòng)2b期臨床試驗(yàn)的計(jì)劃。

Nusinersen：獲美國FDA批準(zhǔn)高劑量給藥方案

渤?。˙iogen）宣布，美國FDA已批準(zhǔn)其ASO療法Spinraza（nusinersen）高劑量給藥方案，用于治療脊髓性肌萎縮癥。Spinraza是渤健和Ionis Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)的一款A(yù)SO藥物。它通過與SMN2基因轉(zhuǎn)錄形成的mRNA相結(jié)合，改變RNA的剪接過程，從而增加正常SMN蛋白的表達(dá)量。因此，這一療法可以在SMN1基因失活的SMA患者身上增加正常SMN蛋白的水平，從而維持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生存。2016年底，Spinraza獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為首款治療SMA的療法。該療法曾獲2017年美國蓋倫獎(jiǎng)（Prix Galien USA Awards）中的最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎(jiǎng)。

此次獲批的高劑量方案包括50 mg/5 mL和28 mg/5 mL兩種劑量，是在低劑量Spinraza（12 mg）基礎(chǔ)上開發(fā)而成。通過在起始劑量期和維持期提供更高藥物濃度，高劑量方案旨在為SMA患者群體提供新的治療選擇，以更好滿足持續(xù)存在的治療需求。該批準(zhǔn)主要基于2/3期DEVOTE研究數(shù)據(jù)，其中關(guān)鍵隊(duì)列結(jié)果顯示，在此前未接受治療且出現(xiàn)癥狀的嬰兒患者中，高劑量Spinraza在運(yùn)動(dòng)功能改善方面達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。以CHOP-INTEND評分評估，與ENDEAR研究中預(yù)設(shè)的未治療匹配對照組相比，治療組平均差異為26.19分（+15.1 vs. -11.1，p<0.0001）。

瑪仕度肽：公布2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

信達(dá)生物公布了瑪仕度肽注射液在中國肥胖受試者中開展的2期9 mg劑量的?，斒硕入氖切胚_(dá)生物與禮來（Eli Lilly and Company）共同推進(jìn)的一款胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動(dòng)劑。作為一種哺乳動(dòng)物胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）類似物，瑪仕度肽除了通過激動(dòng)GLP-1受體促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重外，還可通過激動(dòng)GCG受體增加能量消耗增強(qiáng)減重療效，同時(shí)改善肝臟脂肪代謝。瑪仕度肽已在多項(xiàng)臨床研究中展現(xiàn)出優(yōu)秀的減重和降糖療效，能夠降低腰圍、血脂、血壓、血尿酸、肝酶及肝臟脂肪含量，并改善胰島素敏感性，帶來多重代謝獲益?，斒硕入淖⑸湟焊邉┝? mg用于成人中重度肥胖患者長期體重控制的上市申請已于2025年11月獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）受理。

此次公布的2期結(jié)果顯示，瑪仕度肽9 mg治療組在第24周時(shí)較安慰劑校正后的減重幅度達(dá)15.4%，心血管代謝指標(biāo)改善，83.3%的受試者肝臟脂肪含量轉(zhuǎn)至正常（低于5%）。第48周時(shí)減重療效進(jìn)一步提升，經(jīng)安慰劑校正后的減重幅度可達(dá)18.6%，心血管代謝指標(biāo)基本維持。安全性方面，瑪仕度肽9 mg的耐受性良好，無受試者因不良事件提前終止治療。

AP003：在澳大利亞獲批啟動(dòng)1期臨床試驗(yàn)

Alltrna公司宣布，澳大利亞治療用品管理局（TGA）批準(zhǔn)其啟動(dòng)AP003的1期臨床試驗(yàn)。AP003是一款經(jīng)過化學(xué)修飾的工程化tRNA療法，封裝在肝臟靶向脂質(zhì)納米顆粒中，正在開發(fā)用于治療攜帶精氨酸轉(zhuǎn)TGA（Arg-TGA）無義突變的肝臟終止密碼子疾病患者。該候選療法旨在通過讀取提前終止密碼子（PTC），在RNA翻譯為蛋白質(zhì)時(shí)重新引入精氨酸到生長中的多肽鏈中，恢復(fù)蛋白質(zhì)生成。新聞稿指出，AP003是全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的tRNA療法。

在臨床前模型中，AP003已被證明能夠在由共享PTC驅(qū)動(dòng)的疾病環(huán)境中恢復(fù)全長蛋白表達(dá)和下游功能活性。此外，臨床前安全性評估顯示，AP003的安全性特征與現(xiàn)有的寡核苷酸及脂質(zhì)納米顆粒療法一致，支持其在人體中的進(jìn)一步臨床評估。這些數(shù)據(jù)支持Alltrna在多種由共享PTC驅(qū)動(dòng)的疾病中評估AP003的廣泛臨床策略。

一體化平臺助力寡核苷酸藥物開發(fā)

在寡核苷酸藥物快速發(fā)展的背景下，其復(fù)雜的化學(xué)修飾形式、多階段代謝過程以及體內(nèi)低暴露水平，使生物分析面臨顯著高于傳統(tǒng)小分子的技術(shù)挑戰(zhàn)。圍繞這一需求，藥明康德DMPK團(tuán)隊(duì)建立了基于液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）的系統(tǒng)化分析平臺，用于寡核苷酸藥物及其活性代謝產(chǎn)物的高靈敏檢測與高分辨分離，支持從早期研究到臨床前階段的連續(xù)研究需求。LC-MS/MS結(jié)合液相色譜優(yōu)異的分離能力與質(zhì)譜檢測的高選擇性，可在復(fù)雜生物基質(zhì)中實(shí)現(xiàn)對母體寡核苷酸及其代謝片段的精準(zhǔn)定量與結(jié)構(gòu)解析，為藥代動(dòng)力學(xué)與代謝機(jī)制研究提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

針對寡核苷酸分子強(qiáng)親水性、離子化效率受限以及易形成金屬加合物等分析難點(diǎn)，藥明康德通過優(yōu)化樣品前處理流程、離子對色譜體系及質(zhì)譜參數(shù)設(shè)置，建立了適用于不同修飾類型寡核苷酸的分析策略，包括流動(dòng)相組成調(diào)控與梯度洗脫優(yōu)化，從而顯著提升目標(biāo)分子與代謝產(chǎn)物之間的分離度與檢測靈敏度。同時(shí)，通過對多電荷離子信號的系統(tǒng)調(diào)控與方法學(xué)驗(yàn)證，團(tuán)隊(duì)能夠在低濃度樣品中保持良好的重復(fù)性與定量準(zhǔn)確性，為PK、PD及安全性研究提供可靠數(shù)據(jù)支持。依托成熟的寡核苷酸DMPK研究經(jīng)驗(yàn)與標(biāo)準(zhǔn)化生物分析流程，藥明康德可實(shí)現(xiàn)母藥與活性代謝產(chǎn)物的同步檢測與關(guān)聯(lián)分析，幫助研發(fā)團(tuán)隊(duì)深入理解體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化路徑與暴露特征，為核酸藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與開發(fā)決策提供堅(jiān)實(shí)的分析基礎(chǔ)。

參考資料：

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[4] Biogen Announces Second Positive Phase 2 Litifilimab Trial in Cutaneous Lupus Erythematosus at 2026 American Academy of Dermatology Annual Meeting, Showing a Significant Reduction in Skin Disease Activity. Retrieved March 30, 2026 from https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-second-positive-phase-2-litifilimab-trial

[5] Avacta announces first patient treated in Phase 1 FOCUS-01 trial of FAP-Exd (AVA6103) - a sustained-release pre|CISION? exatecan peptide drug conjugate. Retrieved April 2, 2026, from https://avacta.com/avacta-announces-first-patient-treated-in-phase-1-focus-01-trial-of-fap-exd-ava6103-a-sustained-release-precision-exatecan-peptide-drug-conjugate/

[6] 元思生肽（Syneron Bio）完成1.5億美元B輪融資，引領(lǐng)大環(huán)肽藥物研發(fā)新范式. Retrieved April 2, 2026, from https://www.vbdata.cn/newsDetail/f7fe90c62cd311f1960800163e034e34

[7] Kardigan Announces Positive Phase 2 Data for Tonlamarsen in Patients with Uncontrolled Hypertension Presented as Late-Breaker at ACC.26 and Simultaneously Published in JACC. Retrieved April 2, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260328084287/en/Kardigan-Announces-Positive-Phase-2-Data-for-Tonlamarsen-in-Patients-with-Uncontrolled-Hypertension-Presented-as-Late-Breaker-at-ACC.26-and-Simultaneously-Published-in-JACC

[8] Alltrna Announces Approval to Initiate First-in-Human Clinical Trial of AP003, the First tRNA Therapeutic to Enter Clinical Trials. Retrieved April 2, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/alltrna-announces-approval-to-initiate-first-in-human-clinical-trial-of-ap003-the-first-trna-therapeutic-to-enter-clinical-trials-302728901.html

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