在心臟缺血-再灌注損傷中，縫隙連接蛋白43（Connexin 43，Cx43）定位錯誤和心肌細胞之間耦聯受損會誘發(fā)心律失常，但是具體的調控機制并不完全清楚。Cx43在心肌細胞中的轉運受到微管網絡的調控。而微管蛋白的翻譯后修飾，以及微管剪切蛋白Spastin，則在微管網絡的穩(wěn)定性維持中發(fā)揮了重要的作用。因此探尋Cx43轉運的潛在機制，對心臟疾病的干預具有重要的科學價值。

2026年4月7日，浙江大學韓佩東研究團隊在Nature Cardiovascular Research發(fā)表文章“Spastin-mediated severing of glutamylated microtubules controls cardiomyocyte coupling”，揭示了微管谷氨酰胺化和微管剪切酶Spastin調控心肌細胞間耦聯的機制。

研究發(fā)現谷氨酰胺化微管蛋白在缺血性心肌病患者樣本、小鼠缺血-再灌注模型中的表達顯著升高。微管蛋白的動態(tài)重構受Spastin介導的對谷氨酰胺化微管的剪切調節(jié)。通過構建心肌細胞特異性敲除Spastin動物模型，發(fā)現心臟收縮功能未發(fā)生明顯改變，但是大部分敲除小鼠會發(fā)生猝死。使用熒光標測（Optical mapping）檢測離體心臟，發(fā)現在異丙腎上腺素和咖啡因的應激條件下，Spastin敲除的小鼠更易發(fā)生包括室顫在內的心律失常。

Cx43是心肌細胞間連接的主要組成部分，能夠確保心臟進行正確的電傳導。在Spastin缺失的心肌細胞中，閏盤處Cx43熒光強度明顯降低，而且位于細胞側向的Cx43則顯著增加，提示其空間定位發(fā)生了改變。因此，Cx43的異常分布可能是導致室性心律失常和心源性猝死的主要原因。隨后，通過注射小分子藥物或基因遞送的手段，降低心肌細胞微管蛋白谷氨酰胺化水平，可以有效改善缺血-再灌注損傷誘導的Cx43的定位異常，以及降低了心律失常發(fā)生的頻率。

研究進一步發(fā)現心臟缺血-再灌注損傷誘導的谷氨酰胺化微管蓄積，與應激后心肌細胞中谷氨酰化酶TTLL4和去谷氨酰胺酶CCP5的動態(tài)變化密切相關。微管的穩(wěn)定性破環(huán)了其在細胞中動態(tài)的生長過程，進而導致Cx43向心肌細胞閏盤的靶向運輸受阻。綜上，這些研究結果表明微管谷氨酰胺化和Spastin是心臟電穩(wěn)定性的關鍵調節(jié)因子，為干預缺血-再灌注損傷提供了新的潛在靶點。

浙江大學韓佩東教授為本文通訊作者。博士生張佳音（已畢業(yè)，現為海軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院講師）、博士后黃孝志、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院吳志超醫(yī)生為文章的共同第一作者。該研究獲得了浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院胡新央教授、朱偉教授的大力支持。

https://www.nature.com/articles/s44161-026-00800-y

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