在衰老研究領(lǐng)域，p16是個(gè)被學(xué)界緊盯十余年的重點(diǎn)目標(biāo)。它是細(xì)胞周期的“剎車”——一旦細(xì)胞衰老或受損，p16就會(huì)啟動(dòng)程序，阻止細(xì)胞異常分裂，使其陷入停滯。正因如此，p16高表達(dá)成了識(shí)別衰老細(xì)胞的核心標(biāo)簽。

這些p16高表達(dá)的衰老細(xì)胞會(huì)釋放炎癥、破壞組織，與多種年齡相關(guān)疾病息息相關(guān)。于是，科學(xué)家們想方設(shè)法將其“趕盡殺絕”，以此留住年輕。

但《Immunity》上的一項(xiàng)研究，卻帶來一個(gè)“唱反調(diào)”的發(fā)現(xiàn)：同樣高表達(dá)p16的免疫細(xì)胞，非但不是衰老的誘因，反而是維持組織健康、延長(zhǎng)壽命的關(guān)鍵力量[1]。

p16高表達(dá)，亦正亦邪

先來認(rèn)識(shí)認(rèn)識(shí)這群保護(hù)性p16高表達(dá)細(xì)胞的真實(shí)身份：主要分布于免疫系統(tǒng)，以巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞為主，是體內(nèi)調(diào)控炎癥的核心細(xì)胞群。

和傳統(tǒng)意義上p16高表達(dá)的衰老細(xì)胞相比，這群保護(hù)性細(xì)胞有兩大優(yōu)勢(shì)。

?主調(diào)節(jié)：它們高表達(dá)Arg1、IL-10等免疫調(diào)節(jié)基因，主動(dòng)抑制過度免疫反應(yīng)、減輕組織損傷，是“控炎優(yōu)先”的免疫細(xì)胞。

?更耐活：面對(duì)炎癥風(fēng)暴等極端應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，這類細(xì)胞的凋亡率顯著降低，能更頑強(qiáng)地存活、持續(xù)發(fā)揮保護(hù)作用。

圖注：A.保護(hù)性p16高表達(dá)細(xì)胞可高表達(dá)免疫調(diào)節(jié)基因；B.在炎癥刺激下，保護(hù)性p16高表達(dá)細(xì)胞的凋亡率更低。

而且，這群保護(hù)細(xì)胞能被快速誘導(dǎo)生成。接種mRNA新冠疫苗，可以激活細(xì)胞內(nèi)的檢測(cè)系統(tǒng)（TLR7和STING通路），大量催生這類細(xì)胞。但激活方式也有講究——得是適度、低水平的刺激，強(qiáng)度過高反而會(huì)引發(fā)炎癥，適得其反。

圖注：A.TLR7和STING是疫苗誘導(dǎo)保護(hù)性p16高表達(dá)細(xì)胞的關(guān)鍵通路（M5049：TLR7抑制劑，H151：STING抑制劑）；B.適度激活STING才有效（DMXAA：STING激動(dòng)劑）。

也就是說，疫苗在教會(huì)免疫系統(tǒng)識(shí)別病毒的同時(shí)，還在短時(shí)間內(nèi)快速催生了一群有保護(hù)作用的免疫細(xì)胞，算得上“買一送一”的意外收獲了。

這群細(xì)胞憑啥能保命？

再來看看這群保護(hù)性細(xì)胞的效果如何：

研究者設(shè)計(jì)了一系列致死性應(yīng)激實(shí)驗(yàn)（模擬內(nèi)毒素休克、敗血癥等），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：提前接種疫苗、體內(nèi)已有大量保護(hù)性p16高表達(dá)細(xì)胞的小鼠，存活率從10%-25%提升至75%-90%；而清除這類細(xì)胞后，疫苗的生存保護(hù)作用隨即消失。

圖注：保護(hù)性p16高表達(dá)細(xì)胞是保命關(guān)鍵（LPS：致死劑量脂多糖攻擊，DTA/DQ處理：通過基因手段/藥物清除p16高表達(dá)細(xì)胞）。

這些小鼠之所以能活下來，不是因?yàn)椴≡w被清除了（實(shí)測(cè)細(xì)菌數(shù)量無顯著差異），而是得益于“疾病耐受”這一防御策略——不直接攻擊病原體，而是保護(hù)肝、腎、腸等器官不被過度的免疫反應(yīng)誤傷，幫身體扛過危險(xiǎn)時(shí)刻。

圖注： 疫苗預(yù)處理的小鼠，肝臟損傷指標(biāo)（ALT、AST）顯著降低。

這種器官保護(hù)效應(yīng)，主要得益于細(xì)胞中的一個(gè)高表達(dá)分子：NNMT（煙酰胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶），它能降低胞內(nèi)腺苷水平（過量腺苷會(huì)抑制巨噬細(xì)胞的清除功能，導(dǎo)致細(xì)胞垃圾堆積并破壞組織穩(wěn)態(tài)），幫助維持組織穩(wěn)態(tài)，防止過度炎癥損傷。

這一機(jī)制在老年群體中尤為關(guān)鍵：老年小鼠體內(nèi)腺苷本就偏高、免疫防御偏弱，導(dǎo)致單獨(dú)接種疫苗效果有限；而一旦降低腺苷水平，疫苗的保護(hù)力便顯著增強(qiáng)，這為改善老年免疫、疫苗增效提供了新方向。

圖注：衰老與腺苷的關(guān)聯(lián)。
A.老年小鼠基礎(chǔ)腺苷水平顯著高于年輕小鼠;

B.老年小鼠接種疫苗后存活率提升有限（綠色曲線），聯(lián)合腺苷受體抑制劑后（紅色曲線），保護(hù)效果增強(qiáng)。

敲除一個(gè)基因，讓保護(hù)力終身在線

疫苗誘導(dǎo)出的這群保護(hù)性細(xì)胞確實(shí)能打——強(qiáng)效控炎、守護(hù)器官...保護(hù)效果拉滿?？擅乐胁蛔愕氖?，這種臨時(shí)催生的保護(hù)具有時(shí)效性，來得快，去得也快。

圖注：保護(hù)性p16高表達(dá)細(xì)胞具有時(shí)效性。

若能讓這種保護(hù)能力從年輕時(shí)便持續(xù)積累，是否能實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)效的抗衰作用？

別說，還真有辦法——調(diào)控Ifih1基因（它負(fù)責(zé)編碼MDA5蛋白，可識(shí)別并觸發(fā)清理胞內(nèi)的異常RNA）。將Ifih1敲除后，MDA5的監(jiān)控作用消失，異常RNA適度積累，從而溫和持續(xù)地激活STING信號(hào)，讓防御系統(tǒng)保持在低水平的待命狀態(tài)，既不引發(fā)過度炎癥，又能隨時(shí)響應(yīng)機(jī)體需求。

圖注：Ifih1敲除小鼠從幼年起就擁有更多保護(hù)性p16高表達(dá)細(xì)胞。

這些Ifih1基因敲除小鼠從幼年起，體內(nèi)就擁有更高水平的保護(hù)性p16高表達(dá)細(xì)胞。待到步入老年，它們與普通小鼠的差異尤為明顯：

?器官更年輕：肝腎組織纖維化程度大幅減輕，血管密度更高，器官供血與老化狀態(tài)均更優(yōu)秀。

?機(jī)能更強(qiáng)?。杭∪饬α扛鼜?qiáng)，衰弱指數(shù)更低，身體機(jī)能衰退速度顯著放緩。

?壽命更長(zhǎng)久：野生型小鼠中位壽命約25個(gè)月，而Ifih1敲除小鼠在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)（26個(gè)月）仍保持超50%的生存率，延壽超4%。

圖注：Ifih1基因敲除小鼠的壽命顯著延長(zhǎng)。

小結(jié)

綜上，比起徹底消滅炎癥，身體或許更需要炎癥耐受與調(diào)控能力。這種能力并非壓制免疫，而是在遭遇感染、應(yīng)激等沖擊時(shí)，減少過度免疫帶來的實(shí)際傷害，也就是研究中提到的“疾病耐受”——這也是老年人面對(duì)健康風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，生存質(zhì)量出現(xiàn)明顯差異的重要原因。

而實(shí)現(xiàn)這種耐受力的關(guān)鍵，也藏在細(xì)胞代謝中：腺苷，它不僅參與免疫調(diào)節(jié)，還可通過NNMT代謝通路聯(lián)結(jié)機(jī)體代謝與免疫功能，維持腺苷代謝穩(wěn)態(tài)，也可作為抗衰的方向之一。

當(dāng)然，本研究基于小鼠模型，直接敲除人體Ifih1基因暫不可行且風(fēng)險(xiǎn)未知。但溫和調(diào)控STING信號(hào)、靶向NNMT/腺苷代謝，或可模擬“天生強(qiáng)大”的保護(hù)狀態(tài)，使我們?cè)诿鎸?duì)衰老時(shí)依然能維持器官穩(wěn)態(tài)，實(shí)現(xiàn)真正的健康長(zhǎng)壽。

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參考文獻(xiàn)