心力衰竭被公認(rèn)為心血管疾病的 “終極戰(zhàn)場(chǎng)”，終末期心衰患者 1 年死亡率可達(dá) 50% 。許多心衰患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療和介入治療反應(yīng)不佳。其中，過(guò)度、持續(xù)激活的免疫炎癥反應(yīng)與心室重塑及進(jìn)行性纖維化密切相關(guān)，構(gòu)成心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)。 而傳統(tǒng)抗炎治療或效果短暫，或增加全身感染風(fēng)險(xiǎn)。

2026年4月8日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院胡新央教授聯(lián)合徐洋教授團(tuán)隊(duì)，在Nature發(fā)表研究成果，題為Engineered immunosuppressive dendritic cells protect against cardiac remodelling。該研究創(chuàng)新性地開(kāi)發(fā)了一種兼具病灶靶向與免疫耐受誘導(dǎo)能力的工程化樹(shù)突狀細(xì)胞（engineered immunosuppressive dendritic cells,iCDCs）。研究團(tuán)隊(duì)利用成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）作為病灶靶點(diǎn)，在樹(shù)突狀細(xì)胞中導(dǎo)入FAPscFv，并同時(shí)表達(dá)CTLA-4-Ig、PD-L1和IL-10三種關(guān)鍵免疫抑制分子，使其能夠精準(zhǔn)富集于受損心肌中的纖維化區(qū)域，并在局部建立持續(xù)的免疫耐受微環(huán)境。

研究團(tuán)隊(duì)首先證實(shí)，FAP在心肌梗死和缺血再灌注損傷后的心臟中于第3天開(kāi)始明顯升高，并在第7至14天達(dá)到高峰，主要定位于梗死區(qū)及邊緣區(qū)的活化成纖維細(xì)胞。基于這一時(shí)空表達(dá)特征，研究人員選擇在損傷后第3天進(jìn)行iCDC治療。結(jié)果顯示，iCDC能夠更高效地歸巢至受損心臟，進(jìn)而在心肌梗死、缺血再灌注及壓力超負(fù)荷等多種小鼠模型中顯著減輕心臟纖維化，抑制左心室擴(kuò)張，促進(jìn)局部血管新生和心肌細(xì)胞存活，并改善心臟射血分?jǐn)?shù)。值得注意的是，當(dāng)去除FAP靶向結(jié)構(gòu)或僅保留部分免疫抑制分子時(shí)，上述保護(hù)作用均顯著減弱，提示病灶靶向與完整的免疫調(diào)節(jié)功能均為療效所必需。

進(jìn)一步機(jī)制研究表明，iCDC不僅能夠直接抑制免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的激活，還能夠誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）擴(kuò)增，并促進(jìn)其形成具有長(zhǎng)期存活能力和組織駐留特征的克隆性群體。單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果顯示，iCDC治療后，心臟內(nèi)促炎性γδT細(xì)胞、效應(yīng)記憶T細(xì)胞、CCR2?巨噬細(xì)胞、Spp1?巨噬細(xì)胞、CD14?和ICAM-1?中性粒細(xì)胞等明顯減少，而Treg、組織駐留型TIM4?巨噬細(xì)胞、CCR2?MHC-II?巨噬細(xì)胞等修復(fù)性免疫細(xì)胞顯著增加。與此同時(shí)，纖維化、趨化和炎癥相關(guān)通路被廣泛抑制，收縮功能、血管生成和組織修復(fù)相關(guān)基因表達(dá)得到恢復(fù)，表明iCDC能夠在受損心臟中重塑免疫-基質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，從而建立更有利于組織修復(fù)的局部微環(huán)境。

更令人鼓舞的是，該療法在非人靈長(zhǎng)類(lèi)心肌梗死模型中同樣展現(xiàn)出良好的療效與安全性。iCDC治療能夠減少心臟纖維化、改善心肌灌注和收縮功能，且未見(jiàn)明顯全身毒性、肝腎損傷或心律失常風(fēng)險(xiǎn)。

該研究首次證實(shí)，病灶靶向免疫調(diào)控可作為控制心臟纖維化和延緩心力衰竭進(jìn)展的有效策略，也表明工程化樹(shù)突狀細(xì)胞有望成為治療心臟重塑和心力衰竭的新型細(xì)胞治療平臺(tái)。

本研究由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院李曉瑩博士、李佳敏博士、李國(guó)華副研究員、朱禮勝博士、程果博士、李煥強(qiáng)博士為共同第一作者。經(jīng)血管植入器械全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、浙大二院心血管內(nèi)科胡新央教授及浙江省心臟功能重建重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、浙大二院徐洋教授為通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10346-5

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