終身輸血，曾是許多β-地中海貧血患者的宿命。如今，中國自主研發(fā)的基因編輯療法，讓多位患者徹底告別輸血，實現(xiàn)臨床治愈。

針對這項登頂《自然》的里程碑成果，“醫(yī)學(xué)界”請教了多位參與該科研項目的科學(xué)家。

撰文 | 凌駿

通過修改基因?qū)崿F(xiàn)“罕見病”的終身治愈。昨日晚間，我國基因編輯領(lǐng)域再次迎來里程碑式進(jìn)展。

當(dāng)?shù)貢r間4月8日，頂刊《自然》發(fā)布“β-地中海貧血”堿基編輯療法CS-101注射液臨床試驗結(jié)果，5名原本需要定期終身輸血的患者，經(jīng)治療后徹底達(dá)到臨床治愈，回歸正常生活。

CS-101注射液由正序生物開發(fā)，是全球首個治愈血紅蛋白病的堿基編輯療法。此次正序生物聯(lián)合廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、上?？萍即髮W(xué)、復(fù)旦大學(xué)、上海臨床研究中心發(fā)表的關(guān)于CS-101注射液的臨床研究成果展現(xiàn)出優(yōu)異療效。

《自然》審稿人對此評價稱，在相關(guān)領(lǐng)域，CS-101注射液為全球治療β-地中海貧血設(shè)定了“新高水位”（new high-water mark）。

“這一結(jié)果令人無比振奮，它意味著無論是基礎(chǔ)研究還是臨床應(yīng)用，我國都已經(jīng)迎來了飛躍式發(fā)展?！痹囼炛饕芯空撸≒I）、廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科主任賴永榕教授對“醫(yī)學(xué)界”表示。

據(jù)了解，這是《自然》創(chuàng)刊以來，首次發(fā)布中國基因編輯藥物的臨床試驗結(jié)果。CS-101主要發(fā)明者、上海科技大學(xué)生命學(xué)院基因編輯中心主任陳佳教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，目前，團(tuán)隊正在全力推進(jìn)下一階段研發(fā)，力爭沖擊全球首個堿基編輯上市藥物，治愈更多的β-血紅蛋白病患者。

輸血十余 年后，他被治愈了

堿基編輯，簡單而言就是通過精準(zhǔn)且永久性地修改DNA中的單個堿基，校正單基因致病性突變，目的是一次性實現(xiàn)疾病徹底治愈，是攻克單基因突變遺傳性疾病最具前景的方向。

正序生物CEO牟曉盾博士告訴“醫(yī)學(xué)界”，包括β-地中海貧血（下簡稱β-地貧）、鐮刀型細(xì)胞貧血病在內(nèi)的血紅蛋白病，是全球最普遍的單基因遺傳病?！耙虼宋覀儗⑵湟曌髦攸c的科研攻關(guān)方向。”

相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全世界每年約有40萬名嬰兒罹患血紅蛋白病。在我國，β-地貧基因突變攜帶者約有3000萬人，其中重型和中間型地貧患者約為30萬人。

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科主任賴永榕教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，由于基因缺陷無法生成正常的血紅蛋白，重型β-地貧患者在出生三至六個月后會出現(xiàn)貧血，需要終身、每月接受輸血治療，否則一般活不過10歲。

“此前，唯一根治β-地貧的方式是造血干細(xì)胞移植，但這一般只適用于16歲以下的患者，同時還存在移植相關(guān)的并發(fā)癥風(fēng)險?！辟囉篱耪f。

多年來，學(xué)界一直試圖從基因?qū)用妫业揭粋€更兼具普適性、療效和安全性的治療方式。而在全球相關(guān)基因療法的研發(fā)中，隨著此次《自然》發(fā)布臨床數(shù)據(jù)，CS-101無疑成了一個全新里程碑。

結(jié)果顯示，5名β-地貧患者在接受治療后，造血功能快速重建，總血紅蛋白和胎兒血紅蛋白水平迅速提升且持續(xù)高水平表達(dá)，患者很快擺脫了輸血依賴。

王文（化名）是首位參加CS-101臨床試驗的患者。

從兩歲起，王文每月都要接受輸血治療。直到2023年，賴永榕團(tuán)隊提取了他的造血干細(xì)胞，在正序生物的實驗室里，科學(xué)家進(jìn)一步對造血干細(xì)胞進(jìn)行了編輯，激活了能制造功能正常胎兒血紅蛋白的基因。

2023年10月底，當(dāng)這些經(jīng)編輯的干細(xì)胞回輸?shù)酵跷捏w內(nèi)后，奇跡發(fā)生了。治療后14天，王文停止了輸血，治療后3個月，他的胎兒血紅蛋白濃度穩(wěn)定至125 g/l以上，完全達(dá)到健康標(biāo)準(zhǔn)。

截至目前，王文已經(jīng)徹底擺脫輸血超過28個月。他即將大學(xué)畢業(yè)，找到了一份實習(xí)工作，王文的家人表示，“這將他們的家庭從一個‘絕望的深淵’中解救了出來”。

近幾年里，還有近20名患者陸續(xù)接受了CS-101治療，他們也都和王文一樣，如今再也不需要擔(dān)心貧血，實現(xiàn)了臨床治愈。

“長期以來，終身輸血聯(lián)合去鐵治療，都給患者和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)與身心負(fù)擔(dān)。如今我們興奮地看到，基因治療提供了一次性治愈的可能，這是幾十年來我們夢寐以求的。”賴永榕說。

新一代基因編輯工具

每個人出生時，身體里存在的是胎兒血紅蛋白（HbF）。但不久后，它會逐漸減少至極低水平，取而代之的是成人血紅蛋白（HbA）合成增加，用于高效地向全身組織輸送氧氣。

但對β-地貧患兒而言，他們的成人血紅蛋白合成嚴(yán)重不足或完全缺失?！斑@種情況下，我們希望能通過堿基編輯，把胎兒血紅蛋白重新利用起來?！标惣呀淌诟嬖V“醫(yī)學(xué)界”。

堿基編輯，又被稱作“下一代基因編輯技術(shù)”，相比需要完全剪斷、修改DNA雙鏈的基因編輯，堿基編輯能在確保DNA完整性的同時，精準(zhǔn)實現(xiàn)單個堿基的校正。

這就是CS-101的工作原理，它修改了γ-珠蛋白編碼基因中的兩個堿基，讓它可以被重新激活，與α-珠蛋白形成胎兒血紅蛋白，從而替代成人血紅蛋白發(fā)揮作用。

雖然邏輯看似簡單，但陳佳告訴“醫(yī)學(xué)界”，自2016年起，他就在上?？萍即髮W(xué)啟動研發(fā)工作，接連開發(fā)了幾款堿基編輯工具。“前幾款編輯器遇到的問題和全球不少實驗室相似，很難兼顧靶向效率和脫靶風(fēng)險。”

編輯堿基需要依賴脫氨酶，陳佳解釋道：“最早，我們是對脫氨酶進(jìn)行工程化改造，降低它的活性，減少脫靶風(fēng)險，保證安全性，但問題是療效也隨之降低。”

轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在2019年，陳佳實驗室偶然發(fā)現(xiàn)了一種天然存在的脫氨酶抑制劑，它能把酶的活性抑制到很低的范圍內(nèi)。進(jìn)一步，他和團(tuán)隊又在這種抑制劑和脫氨酶間添加了一個特異性的“切割位點”，創(chuàng)造出“tBE變形式堿基編輯系統(tǒng)”。

在β-地貧患者體內(nèi)，tBE的編輯功能只有碰到“目標(biāo)基因”才會被激活，否則就會處于“失活狀態(tài)”，這徹底保證了編輯精準(zhǔn)性和效率。2022年，tBE獲美國專利商標(biāo)局的專利授權(quán)，成為中國首個獲得海外專利授權(quán)的自研底層平臺性堿基編輯工具，此后又獲得十幾個國家和地區(qū)的專利授權(quán)。

CS-101正是基于tBE開發(fā)而成。根據(jù)此次發(fā)表于《自然》的研究結(jié)果，接受治療的5例重度β-地中海貧血患者，在平均16天和25天內(nèi)就實現(xiàn)了中性粒細(xì)胞和血小板植入，這意味著他們迅速實現(xiàn)了造血重建。

治療后不到一個月（平均16天），所有患者都擺脫了輸血依賴。3個月時，他們的胎兒血紅蛋白濃度上升至平均115 g/L，總血紅蛋白平均124 g/L，15個月后進(jìn)一步維持在平均129 g/L和134 g/L。

截至2025年11月，所有患者均擺脫輸血依賴，實現(xiàn)治愈均達(dá)1年以上，無一例復(fù)發(fā)。安全性方面，在中位隨訪的23個月內(nèi)，堿基編輯效率始終保持穩(wěn)定，未檢測到脫靶編輯，也未出現(xiàn)任何產(chǎn)品相關(guān)的不良事件。

“這是一個令人振奮的結(jié)果。”陳佳對“醫(yī)學(xué)界”表示，“無論是‘起效時間’，還是血紅蛋白的最終水平，從目前的數(shù)據(jù)來看，都顯著優(yōu)于國際上相似技術(shù)路徑的其他產(chǎn)品，有望成為治療β-血紅蛋白病全球Best-in-Class基因編輯藥物?！?/p>

據(jù)了解，目前CS-101正在全力推進(jìn)針對β-地貧的IND臨床試驗和最終上市的進(jìn)程。

極具想象力的“終身治愈”

賴永榕認(rèn)為，若該療法最終得到徹底證實并推向臨床，其意義將是“革命性”的。

中國首例接受基因編輯治療的外籍患者，所用藥物為CS-101

賴永榕所在的廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干細(xì)胞移植中心，是全國最大的地貧移植中心之一，目前已累計為超1200位患者完成了骨髓移植。

“在我們中心，地貧患者的骨髓移植成功已接近90%，但仍有10%的風(fēng)險。”賴永榕介紹，骨髓存在配型成功率低、移植物排斥、移植物抗宿主病以及移植相關(guān)死亡風(fēng)險，對于更廣泛的患者群體，其臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

“基因編輯的發(fā)展，可能就此改變β-地貧的治療格局，尤其是對于16歲以上，一直沒能等到移植機會的中間型和重型患者，它提供了一種更為便捷，且能徹底擺脫疾病困擾的方式?！辟囉篱耪f。

值得一提的是，不僅僅是β-血紅蛋白病等常見遺傳病，牟曉盾告訴“醫(yī)學(xué)界”，基因編輯療法在如代謝類疾病、心血管疾病等更大范圍的疾病領(lǐng)域，也都有著極具想象力的“終身治愈”前景。

正序生物也在推進(jìn)慢病治療領(lǐng)域的研發(fā)。去年12月，團(tuán)隊與安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院合作，利用 tBE堿基編輯工具，治療了一位重度高甘油三酯（TG）血癥患者，最低劑量給藥僅三天內(nèi)，患者的空腹TG水平就顯著下降。

著名生物信息學(xué)家、中國科學(xué)院院士陳潤生曾對“醫(yī)學(xué)界”表示，在基因編輯領(lǐng)域，我國一直在基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化上不斷探索，無論是基因編輯總體系統(tǒng)的設(shè)計，還是具體工作的蛋白應(yīng)用到不同病種，都存在原始創(chuàng)新的機會。

而回到β-地貧，賴永榕告訴“醫(yī)學(xué)界”，造血干細(xì)胞移植迄今已有40多年臨床實踐，其作為β-地貧一線根治療法的地位，短期內(nèi)暫時無法撼動。

“基因編輯療法彌補了造血干細(xì)胞移植在臨床治療中的缺口，但這類技術(shù)的應(yīng)用畢竟也只有不到5年，它的長期有效性和安全性，即再過幾年，患者的造血干細(xì)胞功能會不會降下來，是否還有一些沒被發(fā)現(xiàn)的副反應(yīng)，還需要通過長期的隨訪觀察去佐證和研究?！?/p>

“隨著研究的不斷推進(jìn)，我們希望能得到更多積極的反饋。”賴永榕說。

來源：醫(yī)學(xué)界

校對：蔡 菜

運營：莉 莉

責(zé)編：汪 航

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