撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

原發(fā)性和轉移性腦惡性腫瘤均屬致命疾病，且腫瘤相關巨噬細胞（TAM）在其中高度浸潤。增強 TAM 對腫瘤細胞的吞噬作用，對于減緩腫瘤生長至關重要。研究人員付出了巨大的努力來開發(fā)靶向腦惡性腫瘤的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），然而，靶向腫瘤的 TKI 是否會影響 TAM 的吞噬功能，目前仍知之甚少。

2026 年 4 月 8 日，陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（ 西南醫(yī)院）/金鳳實驗室卞修武院士、時雨教授團隊（程玥、李天然、王夢茹、蘭川為論文共同 第一作者） 在 Science 子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為： Pharmacological Activation of WASp Potentiates Macrophage Phagocytosis and Enhances Ibrutinib Efficacy against Mouse Models of Brain Tumors 的研究論文，

該研究揭示了 布 魯頓氏酪氨酸激酶（BTK） 抑制劑伊布替尼（ ibrutinib ） 在抑制腦腫瘤生長的同時，會意外損害腫瘤相關巨噬細胞（TAM） 的吞噬功能，并進一步提出， 靶向 激活 BTK 下游的 Wiskott -Aldrich 綜合征蛋白 （ WASp ） ，能夠 增強 TAM 吞噬 功能 ，提高 伊 布替尼的抗腫瘤 療效。

該封面圖示為經(jīng)過 F-肌動蛋白細胞骨架（藍色）染色的腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的結構照明顯微圖像。原發(fā)性和轉移性腦惡性腫瘤通常表現(xiàn)出 TAM 浸潤增加；然而，用于治療的酪氨酸激酶抑制劑（例如伊布替尼）往往會對 TAM 的功效產生不良影響。這項新研究表明，伊布替尼 會破壞 TAM 中的 F-肌動蛋白細胞骨架，并影響其吞噬能力。他們進一步發(fā)現(xiàn)，用 WASp 激活劑 EG-011 治療，可恢復 TAM 中的細胞骨架組織。這在原發(fā)性和轉移性腦腫瘤的小鼠模型中轉化為生存率的提高，表明這是一種值得進一步研究的有前景的聯(lián)合療法。

在這項臨床前研究中，研究團隊報告了“老藥新用”的伊布替尼（ibrutinib，一種能夠突破血腦屏障的 TKI），能有效抑制幾種高表達布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）或骨髓 X 連鎖非受體酪氨酸激酶（BMX）的原發(fā)性和轉移性腦腫瘤的生長，但同時會削弱腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的吞噬功能。

從機制上來說，TAM 中激活的 BTK 與 Wiskott-Aldrich 綜合征蛋白（WASp）相互作用并使其磷酸化，從而組織肌動蛋白細胞骨架，這對于吞噬作用至關重要。伊布替尼治療會破壞 BTK 介導的 WASp 激活，從而降低 TAM 的吞噬效率。通過選擇性小分子激活劑EG-011對 WASp 蛋白進行藥理學激活，可恢復伊布替尼對腫瘤相關巨噬細胞（TAM）吞噬腫瘤細胞功能的抑制，并有效提高伊布替尼在攜帶膠質母細胞瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和肺癌腦轉移瘤小鼠中的療效。

此外，通過單細胞 RNA 測序發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中磷酸化 BTK 或磷酸化 WASp 的表達升高與吞噬性 TAM 亞群的增加相關，并且在膠質母細胞瘤患者隊列中，其表達升高與患者生存期延長相關。

總的來說，這項臨床前研究強調了在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）給藥期間評估腫瘤相關巨噬細胞（TAM）對腫瘤外靶點攻擊的必要性，并為重新激發(fā)巨噬細胞吞噬功能以獲得額外臨床益處提供了概念驗證。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aed1155